Etude du profil calcique chez les femmes ménopausées

É?ÈÚÔáÇ É?ØÇÑÞã?ÏáÇ É?ÑÆÇÒÌáÇ É?ÑæãÌáÇ République Algérienne démocratique et populaire Ministère de l'enseignement et de la recherche scientifique Université Djillali LIABES de Sidi Bel Abbès Faculté des sciences Département de biologie



De fin d'étude pour l'obtention du diplôme

d'Ingénieur d'état en Biologie

Option : contrôle de qualité et analyses

Thème:

Profil calcique chez les

femmes ménopausées

Présenté par: Mr. LATAB Mohamed Reda Mr. MEZOUARI Bouazza

Soutenu le: 19-0 7-2006

Président: Mr. BENALI. M M-C

Examinateur I: Mr. MISSOURI. M M-A

Examinateur II: Mme. BEKEKCI. K M-C

Promoteur: Mr. BENINE. A M-A

LISTE DES ABREVEATIONS

F. S. H : Follicle-stimulating Hormone.

L. H : Hormone lutéinisante.

VLDL : Very low-density lipoprotein

LDL : Low-density lipoprotein.

HDL : High Density Lipoproteins.

ApoB : Apoprotéine B.

THS : Traitement Hormonal Substitutif.

Pyr : Pyridinoline.

Dpyr : Déoxypyridinolin.

PTH : La parathormone.

AMPc : Adénosine monophosphate cyclique.

BAAH : Branche ascendante de l'anse de Henlé.

DMO : Mesure de densité minérale osseuse.

IMC : Indice de Masse Corporelle.

HPT I : Hyperparathyroïdie primitive.

HPT 2 : Hyperparathyroïdie secondaire.

HTA : Hypertension artérielle.

ECG : Electrocardiogramme.

HHF : L'hypercalcémie-hypocalciurie familiale.

TNF : Tumor necrosis factor.

CSF : Colony stimulator factor.

TGF : Transforming growth factor.

PTHrP : PTH related peptide.

EDTA : Acide éthylènediaminotétraacétique.

RÉSUMÉ

La ménopause est une étape incontournable de la vie des femmes, survient avec la baisse de production par les ovaires principalement des deux hormones régissant la vie génitale et sexuelle de la femme : La Progestérone et les oestrogènes .Tout au long de sa vie, la femme est protégée par ces deux hormones des maladies cardio-vasculaires et de l'ostéoporose. Après la ménopause, la situation s'inverse et au bout de 10 à 15 ans apparaît l'ostéoporose avec son cortège de douleurs et de fractures.

L'étude a concerné un échantillon 60 femmes ménopausées d'ages différents habitants la ville de Sidi Bel Abbés et Ain Témouchent. Plusieurs couches sociales ont été touchés par l'enquête ce qui garantie la représentativité de l'échantillon.

Les résultats trouvés ont mis en évidence un état de carence d'apport alimentaire en calcium donc des besoins insuffisamment recouverts

Il est plus que certain de revoir la qualité et la quantité des apports alimentaires chez les femmes ménopausées, Insister sur une supplémentation calcique pouvant réduire les risques de fracturaires.

Le maintien d'une alimentation riche en calcium est primordial à tous les âges de la vie ; en son absence, une supplémentation médicamenteuse s'avère utile

Mots clés

Summary

The menopause is an inescapable stage of the life of the women, arises with the decline of production by ovaries mainly both hormones governing the genital and sexual life of the woman. Progestérone and oestrogens .Tout during its life, the woman is protected by these two hormones of the cardiovascular diseases and the osteoporosis. After the menopause, the situation is reversed and at the end of 10 - 15 years appears the osteoporosis with its procession of pains and fractures.

The study concerned a sample 60 ménopausées women of ages various inhabitants the city of Sidi Bel Abbés and Ain Témouchent. Several sectors of society were got(touched) by the inquiry what guaranteed the representativeness of the sample.

The found results put in evidence a state of deficiency of food(dietary) contribution in calcium thus insufficiently covered needs .

It is more than someone to see again(to revise) the quality and the quantity of the food(dietary) contributions at the ménopausées women, to Insist on a supplémentation calcique which can reduce the risks of fracture.

The preservation of a food rich in calcium is essential at all the ages of the life; in its absence, a medicinal supplémentation turns out useful.

Keywords :

SOMMAIRE

PAGES

INTRODUCTION GENERALE 01

PARTIE I: PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE

CHAPITRE I: LA MENOPAUSE

I. Définition 03

II. Diagnostique 03

III. Physiopathologie et endocrinologie de la ménopause 06

IV. Risque lié à la ménopause 08

IV.1. Risque cardio-vasculaire et ménopause 08

IV.2. Incidence de la ménopause 09

IV.3. Effets de la ménopause sur l'appareil génito-urinaire 11

V. Les bilans biologiques 11

V.1. Le bilan hormonal 11

V.2. Bilan phosphocalcique 12

V.2.1. Marqueurs de la formation de l'os 12

V.2.1.1. Les phosphatases alcalines 12

V.2.1.2. L'ostéocalcine ou Bone Gla Protein (BGP) 12

V.2.2. Marqueurs de la résorption de l'os 13

V.2.2.1. L'index de NORDIN 13

V.2.2.2. Hydroxyproline 13

V.2.2.3. Pyridinoline 13

V.2.2.4. Cross laps 14

VI. Le traitement hormonal substitutif 15

VI.1. Contre-indications du THS 17

VI.2. Surveillance du THS 18

VI.3. Les différentes formes galéniques de THS 19

Conclusion 21

CHAPITRE II: LE METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE

I. Métabolisme du calcium 23

I.1. Rôle du calcium 23

I.2. Répartition du calcium dans l'organisme 23

I.2.1. Secteur extracellulaire 24

I.2.2. Secteur intracellulaire 26

I.2.3. Teneur en calcium du squelette 26

I.3. Absorption du calcium 26

I.4. Élimination du calcium 27

I.5. Besoins en calcium 27

I.5.1. Besoins quotidien 27

I.5.2. Teneur en calcium des aliments 29

I.5.3. Mouvements calciques journaliers 30

I.6. Régulation du calcium 31

I.6.1. La parathormone 31

I.6.1.1. Effets de la parathormone sur le rein 31

I.6.1.2. Effets de la parathormone sur l'os 33

I.6.1.3. Effets de la parathormone sur l'intestin 33

I.6.2. Vitamine D 33

I.6.2.1. Effet du calcitriol sur le grêle 34

I.6.2.2. Effet du calcitriol sur l'os 34

I.6.3. Calcitonine . 34

II. Metabolisme du phosphore 35

II.1. Rôle du phosphore 35

II.2. Distribution dans l'organisme 35

II.2.1. Plasma 35

II.3. Absorption du phosphore 36

II.4. Excrétion du phosphore 36

Conclusion 37

CHAPITRE III : MENOPAUSE ET ALIMENTATION

I. L'OSTÉOPOROSE 40

I.1. Définition 40

I.2. Facteurs de risques 41

I.2.1. Ostéoporose secondaire 41

I.2.2. Ostéoporose primitive 41

I.3. Epidémiologie 42

I.4. Attitude clinique 43

I.4.1. Place de l'ostéodensitométrie dans cette stratégie 43

I.4.2. Ex biologiques 45

I.4.2.1. Bilan sanguin de 1ère intention 45

I.4.3. Arbre décisionnel dans l'ostéoporose 45

I.4.4. Les marqueurs biologiques du remodelage osseux 46

I.5. Les traitements 46

I.5.1. Prévention primaire 46

I.5.1.1. Pour augmenter le capital osseux 47

I.5.1.2. Freiner la perte osseuse 47

I.5.1.2.1. Traitement hormonal substitutif 47

I.5.1.2.2. Traitement en 2004 - ANAES 48

II. L'HYPERCALCÉMIE 51

II.1. Introduction 51

II.2. Manifestation cliniques et conséquences physiologiques de

l'hypercalcémie aiguë 51

II.2.1. Action sur le coeur 51

II.2.2. Action sur les muscles lisses 53

II.2.3. Action sur le rein 54

II.2.4. Action sur la plaque neuromusculaire 54

II.3. Étiologies des hypercalcémies aiguës 55

II.3.1. Hypercalcémie et parathyroïde 55

II.3.1.1. Hyperparathyroïdie primaire 55

II.3.1.2. Hypercalcémie-hypocalciurie familiale . 58

II.3.1.2.1. Traitement par le lithium . 59

II.3.2. Hypercalcémie et néoplasie 60

II.3.3. Hypercalcémie et vitamine D . 62

II.4. Hypercalcémie associée à une élévation du turn over osseux 63

II.4.1. Hyperthyroïdie 63

II.4.2. Immobilisation 63

II.4.3. Intoxication à la vitamine A 64

II.5. Hypercalcémie associée à une insuffisance rénale 64

II.5.1. Hyperparathyroïdie secondaire sévère 64

II.5.2. Hyperparathyroïdie tertiaire 66

II.5.3. Syndrome des buveurs de lait et d'alcalins ou syndrome de

Burnett 67

II.6. Traitement des hypercalcémies aiguës 67

II.6.1. Correction de la déshydratation 68

II.6.2. Augmentation de l'excrétion urinaire de calcium 68

II.6.3. Inhibition de la résorption osseuse 68

II.6.3.1. Biphosphonates 69

II.6.3.2. Calcitonine 70

II.6.3.3. Plicamycine 71

II.6.4. Autres traitements 71

II.6.5. Traitement de l'étiologie 72

Conclusion 72

III. L'HYPOCALCÉMIE 73

III.1. Définition 73

III.2. Manifestations cliniques 73

III.2.1. Manifestations neuromusculaires 73

III.2.2. Manifestations cutanées 74

III.2.3. Manifestations cardio-vasculaires 74

III.3. Etiologies des hypocalcemies 75

III.3.1. Hypocalcémies parathyrodïdiennes 75

III.3.2 Déficits en vitamine D 76

III.3.3. Insuffisance rénale 77

III.3.4. Transfert de calcium ionisé 78

III.4. Traitement 78

III.4.1. Hypocalcémie aiguë 79

III.4.2. hypocalcémies chroniques 79

PARTIE II: PARTIE EXPERIMENTALE

Matériel et méthodes 81

I. Introduction 81

II. Présentation du service 81

III. Matériel utilisé au sein du service 81

IV. Méthode du prélèvement d'un échantillon de sang 82

IV.1. But 82

IV.2. Matériels utilisé 82

IV.3. Emplacement de la ponction 82

IV.4. Technique 82

IV.4.1. Service de biochimie 83

IV.4.2. Service de l'hématologie 83

IV.4.3. Service de sérologie 83

IV.5. Dosage de Calcium 84

IV.5.1. Généralités .. 84

IV.5.2. Principe 84

IV.5.3. Matériel et réactifs 84

IV.5.4. Mode opératoire 85

IV.5.5. Valeur normales 86

IV.5.6. Interprétations . 86

IV.5.6.1. Variations physiologiques 86

IV.5.6.2. Variations pathologiques 86

IV.6. Dosage automatique 87

IV.6.1. Condition de prélèvement 87

IV.6.2. Matériel 87

IV.6.3. Mode opératoire 87

IV.6.4. Discussion 88

V. L'enquête alimentaire 88

V.1. Description de l'échantillon étudiée 88

V.2. Définition 89

V.3. Journal alimentaire 89

V.4. Recueil des informations 89

V.5. Traitement des résultats de l'enquête 89

V.6. Préparation psychologique des sujets 90

VI. Les analyses biologiques 90

Résultats 91

Interprétations et discussions 100

Conclusion générale 103

Annexes

INTRODUCTION GÉNÉRALE

Ethymologiquement, le terme ménopause signifie "cessation des règles". La ménopause ou climatère est un processus physiologique normal qui marque la fin de la période féconde. L'arrêt de la fonction ovarienne et de la sécrétion des hormones féminines - les estrogènes et la progestérone - entraîne une disparition des règles.

La ménopause est un phénomène naturel qui ce produit chez la femme, se situant normalement entre 50 et 55 ans, caractérisée par l'extinction des fonctions ovariennes et la disparition totale de la menstruation. On admet que la ménopause est installée lorsqu'il n'y a pas eu de règles depuis un an.

La ménopause est précédée par une longue période de transition qui commence dès l'âge de 40 ans et au cours de laquelle apparaissent les premières modifications biologiques. Cette période de transition correspond à la préménopause et la périménopause.

Tout au long de sa vie, la femme est protégée par ces hormones des maladies cardio-vasculaires et de l'ostéoporose. Après la ménopause, la situation s'inverse et au bout de 10 à 15 ans apparaîtront ostéoporose avec son cortège de douleurs et de fractures, maladies cardio-vasculaires avec infarctus et accidents vasculaires cérébraux.

Le paysage du traitement hormonal substitutif de la ménopause s'est considérablement modifié ces 5 dernières années. Ce qui apparaissait presque comme une faute médicale (ne pas prescrire de THS estroprogestatif chez une femme ménopausée), il y a quelques années... est maintenant devenu une position raisonnable dans bon nombre de cas ! La raison en est une ré-évaluation du rapport bénéfice/risques du THS.

Chez nous la prise de poids ne semble pas intéressée l'esthétique des femmes et partant, aucun changement dans les habitudes alimentaires n'est observé, si ceux n'est une alimentation aliénée due au pouvoir d'achats des familles.

Notre travail était effectué prés d'une population de femme ménopausée au chef lieu de la wilaya de S B A et A Temouchent, et a pour objectif de mieux connaître la relation entre La ménopause et Alimentation,comprendre les risques courus pour sensibiliser les femmes concernées,savoir si les femmes ménopausées aboutisse a une suffisance ou insuffisance des besoins alimentaires demandé en cours de ce stade de vie, savoir quel est l'intérêt de faire des bilans biologiques comme c'est le cas pour le bilant phosphocalcique et de proposé des traitements pour les maladies causés par ce phénomène en relation avec l'alimentation.

I. Définition

La ménopause est une étape incontournable de la vie des femmes qui correspond à la baisse de production par les ovaires, principalement de deux hormones qui régissent la vie génitale et sexuelle de la femme : La « Progestérone » et les « Oestrogènes ».

Ces hormones sont produites par les ovaires de la façon suivante : Une glande située à la base du cerveau et qui s'appelle l'Hypophyse produit principalement deux hormones appelées F.S.H. et L.H. Ces hormones agissent sur les ovaires et leur font produire, pour l'une des oestrogènes, et pour l'autre de la progestérone. C'est la production de ces hormones et leurs variations tout au long du cycle qui provoquent l'ovulation puis les règles en l'absence de fécondation. Deux autres hormones plus accessoires sont produites mais varient d'une manière moins importante au moment de la ménopause.

Après un certain âge, variable selon les femmes, mais surtout après un certain nombre de cycles, les fonctions de sécrétions hormonales des ovaires s'altèrent : ceux-ci répondent de moins en moins bien aux stimulations de la glande hypophyse, qui se trouve à la base du cerveau. Cette ménopause évolue en plusieurs étapes de durée variable, parfois tellement brèves chez certaines femmes qu'elles passent inaperçues. (ROZENBAUM , 1991)

II. Diagnostic

· La ménopause est un phénomène naturel défini par la disparition des règles (aménorrhée) depuis au moins un an, associée à un syndrome climatérique bouffées vasomotrices). La majorité des symptômes sont liés à une carence oestrogénique qui est secondaire à l'épuisement du capital folliculaire ovarien.

· La ménopause survient en moyenne vers l'âge de 50 ans. Elle est précédée d'une phase dite de « pré-ménopause » qui est caractérisée par un

raccourcissement des cycles, une dysovulation puis une anovulation, qui s'installe environ 5 ans avant l'interruption définitive des règles.

· Au niveau clinique, la carence oestrogénique est associée aux bouffées de chaleur et à une sécheresse vaginale. Du fait de l'absence d'imprégnation oestrogénique, l'endomètre utérin ne peut proliférer, ce qui conduit à l'absence d'hémorragies de privation, spontanées ou après administration de progestatifs.

· Au plan biologique, la ménopause se caractérise par une diminution de l'estradiol plasmatique, associée à une élévation des gonadotrophines, en particulier de la FSH.

À ces manifestations secondaires aux profondes modifications hormonales s'ajoutent des conséquences liées à l'âge, qu'il est souvent difficile de dissocier des conséquences hormonales. De plus, le retentissement psychologique de la perte de la fertilité et du changement de l'image corporelle des femmes entre aussi pour une part importante dans les symptômes qu'elles ressentent au moment de cette étape importante de la vie. (LERIDON , 1992)



Figure 1 : Définitions : calendrier de survenue de la ménopause.

(LERIDON , 1992)



Figure 2 : Pourcentage de femmes ménopausées (naturellement) selon l'âge

(LERIDON, 1992)

III. Physiopathologie et endocrinologie de la ménopause

Les mécanismes régulateurs de la fonction génitale féminine mettent en jeu l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Les acteurs intervenant sur cet axe sont nombreux : stéroïdes sexuels et peptides du liquide folliculaire au niveau ovarien, gonadotrophines au niveau hypophysaire, peptides hypothalamiques et neurotransmetteurs centraux.

L'origine exacte du dérèglement de la fonction ovulatoire aboutissant à la ménopause n'est pas connue.

La ménopause est généralement précédée par plusieurs mois à plusieurs années d'irrégularités menstruelles où le tableau hormonal est dominé par une insuffisance en progestérone. Parallèlement à l'épuisement du stock folliculaire, l'activité inhibine ovarienne se tarit progressivement. Il en résulte une levée du rétrocontrôle négatif exercée sur la sécrétion de FSH ; peu à peu le taux de FSH s'élève et ceci malgré des taux normaux ou élevés d'estradiol. Le taux de FSH peut s'élever dans le plasma plusieurs années avant la ménopause. Après la ménopause, la production quotidienne de FSH est généralement multipliée par 10 avec un taux relativement stable d'un jour à l'autre. Ce taux reste élevé de très nombreuses années après la

ménopause. La LH voit son taux plasmatique s'élever plus tardivement que la FSH et souvent seulement à l'installation de la ménopause. Le taux est multiplié par 5. Encore totalement dépendante de la pulsatilité du Gn-RH son taux peut varier dans une même journée et d'un jour à l'autre.

L'élévation du taux de FSH plasmatique est responsable d'une maturation folliculaire accélérée et donc de cycles plus courts (phase folliculaire raccourcie). Ces cycles, d'abord, ponctués d'une ovulation, mais avec une phase lutéale très souvent inadéquate, perdent progressivement leur caractère ovulatoire. Peu à peu apparaissent des hémorragies de privation irrégulières en l'absence de décalage thermique lorsque le taux sérique des estrogènes baisse. Des périodes parfois prolongées, d'aménorrhée totale peuvent donner une fausse impression de ménopause confirmée alors qu'il existe une hyperestrogénie relative.

Globalement, la période préménopausique coïncide avec une diminution progressive des estrogènes (estradiol) avec parallèlement une diminution du rapport estradiol/estrone. Quand la ménopause est installée, l'insuffisance estrogénique est la règle. L'estrogène majeur est alors l'estrone dont l'origine est essentiellement périphérique par aromatisation des androgènes surrénaliens ou ovariens. En effet, malgré l'extinction du capital folliculaire, les ovaires ne sont pas complètement au repos et le stroma ovarien conserve la faculté de synthétiser des androgènes (androstènedione et testostérone). Par ailleurs, les surrénales ont"entamé un ralentissement de leur production stéroïdienne.

De ce fait malgré la diminution de la production androgénique, plusieurs facteurs concourent à l'instauration d'un état d'hyperandrogénie relative plus ou moins important selon les femmes : insuffisance estrogénique, diminution de la production de la protéine porteuse SBP (Sex Binding Protein) et augmentation du taux d'aromatisation qui passe de 1,4 % à 2,7 % après la ménopause. L'aromatisation de l'androstènedione en estrogène ayant lieu essentiel-lement au niveau des adipocytes, ceci explique les taux d'estrogènes plus importants trouvés chez les femmes obèses et donc la disparité observée dans les manifestations cliniques majeures de l'hypo-estrogénie post-ménopause : l'ostéoporose et le risque cardio- vasculaire.

Selon l'A. F.E.M (Association française pour l'étude de la ménopause), les principaux désagréments rencontrés par les femmes lors de la ménopause sont les:

- Bouffées de chaleur 67 %. - Etat dépressif 38,5 %.

- Transpirations excessives 31 %. - Insomnie 26 %.

- Atrophie vaginale 20 %. - Asthénies 18,5 %.

- Céphalées 11 %.

- Altération de la chevelure 6,5 %. - Modification du poids 7 %.

Modification de la poitrine 5,5 % . (RUF H, 1991)



IV. Risque de la ménopause

IV.1. Risque cardio-vasculaire et ménopause

En période d'imprégnation estrogénique, la femme possède un profil lipidique "favorable" différent de celui de l'homme : triglycérides, VLDL et LDL-cholestérol et ApoB plus bas, HDL-cholestérol et ApoA1 plus élevés. Après l'installation de la ménopause, on observe une augmentation des triglycérides et du cholestérol, une baisse modérée des HDL mais surtout une augmentation importante du LDLcholestérol et de l'ApoB. Ces perturbations contribuent à l'augmentation du risque athéromateux, principale cause de mortalité chez les femmes ménopausées. Globalement, le taux des accidents cardio-vasculaires chez la femme ménopausée on traitée rejoint celui observé chez l'homme. (Framingham. BONITHON-KOPP , 1989)



Figure 3 : Incidence des maladies cardio-vasculaires par âge, sexe et statut ménopausique.(BONITHON-KOPP. 1989)

IV.2. Ménopause et cancer

Dans tous les pays, la fréquence des cancers mammaires et gynécologiques augmente avec l'âge, avec une incidence maximale après la ménopause :

Le cancer du sein atteint une femme sur onze environ en France avec 2 pics de fréquence (45 - 50 ans et 65 - 70 ans). Il est plus fréquent chez les femmes précocement pubères, celles qui sont ménopausées tardivement et chez les obèses, en relation avec l'imprégnation estrogénique. Le risque relatif des thérapeutiques substitutives estrogéniques sur l'incidence du cancer du sein est en relation avec la posologie. Les doses utilisées en France actuellement, proches des valeurs physiologiques, semblent inoffensives (études à 10 ans). Néanmoins, la prudence reste de règle : abstention thérapeutique ou évaluation risque/bénéfice avec un suivi rapproché lors d'antécédents personnels de mastopathies bénignes et d'antécédents familiaux de cancers du sein.

En moyenne, 90 % des cancers de l'endomètre, 75 % des cancers de l'ovaire et 65 % des cancers du col surviennent après 50 ans. La fréquence du cancer du col justifie impérativement le dépistage par frottis du col chez toute femme ménopausée. Les cancers du col et de l'ovaire ne semblent pas être hormonodépendants. L'incidence du cancer de l'endomètre est par contre corrélée avec une ménopause tardive, parfois avec l'obésité. Aux Etats Unis, l'administration d'estrogènes seuls à fortes doses aux femmes ménopausées dans les années 1970, a entraîné une augmentation de la fréquence des hyperplasies et des cancers de l'endomètre (20 % des femmes traitées). Ce risque semble toutefois relatif lorsque le traitement substitutif hormonal associe aux estrogènes un progestatif, ce dernier pendant 12 jours. (DUPAIGNE , MARES . HEDON , 1998)

Figure 4 : Incidence des cancers du sein, de l'endomètre, du col et de l'ovaire chez la femme en fonction de l'âge. (DUPAIGNE, MARES . HEDON ,-1998)

IV.3. Effets de la ménopause sur l'appareil génito-urinaire

- Atrophie de l'urothélium de l'urètre et de la vessie. - Atrophie du vagin.

- pH vaginal augmenté.

50 % des femmes âgées de plus de 60 ans signalent un trouble génito-urinaire (incontinence urinaire : 30 %). Ces troubles sont estrogéno-dépendants.

V. Les bilans biologiques

V.1. Le bilan hormonal

Directement dépendants de la fonction ovulatoire, les taux circulants de stéroïdes sexuels trouvés pendant la période périménopausique sont extrêmement variables.

En présence d'une irrégularité des cycles menstruels, le dosage de la FSH, s'il est élevé, témoigne de l'entrée en période de périménopause de la femme mais il n'est absolument pas prédictif de la chronologie des évènements ultérieurs. La conséquence majeure de ces irrégularités demeure malgré tout l'insuffisance en progestérone, mise en évidence par des taux bas ou effondrés en deuxième partie du cycle. Ce taux effondré explique les symptômes rencontrés pendant cette période et fournit également les bases physiopathologiques nécessaires au traitement hormonal de la périménopause. Parallèlement, on observe, assez souvent, un taux d'estradiol normal ou élevé et une LH normale ou peu augmentée.

Après un an d'aménorrhée, l'association typique de gonadotrophines élevées (FSH et LH) et d'un estradiol bas témoigne d'une ménopause définitivement installée dans 90 % des cas.

Les résultats des dosages de FSH et d'estradiol effectués en périménopause, parfois paradoxaux, témoignent de l'extrême variabilité du fonctionnement ovarien pendant cette période intermédiaire.

Si le taux d'estradiol diminue progressivement au cours de ces années, le taux d'estrone reste identique et peut même s'élever du fait de l'augmentation progressive du taux d'aromatisation périphérique de l'androstènedione d'origine surrénalienne.

V.2. Bilan phosphocalcique

Au cours de la ménopause, la balance calcique est négative (-30 à -150 mg/j) en relation avec une résorption osseuse accrue malgré une formation osseuse inchangée ou même augmentée. On note une légère augmentation de la calcémie qui reste cependant dans les valeurs normales. La carence estrogénique diminue l'absorption digestive du calcium ainsi que sa réabsorption tubulaire, favorisant également l'hypercalciurie : un traitement substitutif estrogénique corrige rapidement ces fonctions. La parathormone est inchangée avant et après la ménopause, de même que la vitamine D en l'absence de carence.

(LIGNERES et Coll. 1986)

V.2.1. Marqueurs de la formation de l'os

V.2.1.1. Les phosphatases alcalines

Ils représentent un marqueur peu sensible, et peu spécifique du métabolisme osseux au cours de l'exploration de l'ostéoporose. Une augmentation modérée est à interpréter en fonction d'une rétention hépatique, un défaut de minéralisation osseuse ou un remodelage excessif. L'iso-enzyme spécifique de l'os peut être évaluée par électrophorèse (technique semi-quantitative). Depuis peu, un dosage radiométrique a été commercialisé, spécifique de la fraction osseuse de la phosphatase alcaline.

V.2.1.2. L'ostéocalcine ou Bone Gla Protein (BGP)

Est synthétisée par les ostéoblastes en présence de vitamine D. Elle est incorporée dans la trame protéique non encore minéralisée. Une faible partie de l'ostéocalcine néo-synthétisée est libérée dans la circulation, rendant possible son dosage (radio-immunologique). C'est une protéine non collagénique, fragile, nécessitant une centrifugation immédiate après le prélèvement et congélation rapide du sérum. Les concentrations sériques (valeurs usuelles : 3,0 à 9,0 mg/l) sont corrélées spécifiquement à la formation osseuse et son augmentation (environ 50 %) est nette en post-ménopause : un traitement hormonal substitutif permet un retour à la normale en quelques mois.

V.2.2. Marqueurs de la résorption de l'os

V.2.2.1. L'index de NORDIN

Permet de quantifier l'excrétion urinaire calcique tout en étant indépendant de l'apport alimentaire, de l'absorption digestive, du sexe et de la taille. La calciurie est le reflet de l'activité ostéoclastique.On détermine l'excrétion urinaire du calcium et de la créatinine sur un recueil urinaire minuté (2 heures) chez un sujet à jeûn. La calciurie ainsi déterminée est alors indépendante des apports alimentaires à la différence de la calciurie de 24 heures. Les valeurs usuelles sont inférieures à 0,30 mmol / mmol créat. permet de quantifier l'excrétion urinaire calcique tout en étant indépendant de l'apport alimentaire, de l'absorption digestive, du sexe et de la taille. La calciurie est le reflet de l'activité ostéoclastique.On détermine l'excrétion urinaire du calcium et de la créatinine sur un recueil urinaire minuté (2 heures) chez un sujet à jeûn. La calciurie ainsi déterminée est alors indépendante des apports alimentaires à la différence de la calciurie de 24 heures. Les valeurs usuelles sont inférieures à 0,30 mmol / mmol créat.

V.2.2.2. Hydroxyproline

C'est un aminoacide non essentiel, libéré lors de la dégradation du collagène et non réutilisé pour sa synthèse. Toutefois, 15 à 50 % de l'excrétion urinaire journalière d'hydroxyproline ne provient pas de l'os. Sa détermination doit être effectuée après un régime pauvre en collagène. On évalue de préférence le rapport hydroxyproline / créatinine sur un recueil urinaire minuté sur 2 heures (conditions identiques à l'index de Nordin). Le rapport, normalement inférieur à 30 pmol/mmol, est augmenté dans les résorptions osseuses dont l'ostéoporose. Ce rapport se modifie rapidement vers les valeurs normales au cours de Traitement Hormonal Substitutif (THS) de la ménopause.

V.2.2.3. Pyridinoline

La pyridinoline (Pyr.) est présente dans le collagène de type I de l'os et dans le collagène de type II du cartilage, mais est absente du collagène de la peau. La déoxypyridinoline (DPyr.) est trouvée spécifiquement dans le collagène de type I de l'os. Ces deux nouveaux marqueurs sont donc plus spécifiques de la résorption

osseuse que l'hydroxyproline, d'autant que leur excrétion est urinaire sans métabolisation. Une augmentation de 60 à 90 % est notée lors des carences estrogéniques avec retour à la normale en 6 mois après THS. : La pyridinoline (Pyr.) est présente dans le collagène de type I de l'os et dans le collagène de type II du cartilage, mais est absente du collagène de la peau. La déoxypyridinoline (DPyr.) est trouvée spécifiquement dans le collagène de type I de l'os. Ces 2 nouveaux marqueurs sont donc plus spécifiques de la résorption osseuse que l'hydroxyproline, d'autant que leur excrétion est urinaire sans métabolisation. Une augmentation de 60 à 90 % est notée lors des carences estrogéniques avec retour à la normale en 6 mois après THS.

V.2.2.4. Cross laps

Le Cross laps est un peptide de séquence commun de huit aminoacides sur la chaîne du collagène de type I située sur le télopeptide en C terminal. Ce peptide est libéré dans les urines au moment de la dégradation du collagène d'origine osseuse. Le stade ostéoporotique est significativement corrélé avec l'ancienneté de la ménopause, le capital osseux de départ et la rapidité du turnover. Si les deux premiers points sont aisés à établir respectivement par l'interrogatoire et les investigations ostéodensitométriques, le turnover est plus délicat à évaluer en fonction de la spécificité des différents marqueurs. Les marqueurs traditionnels (phosphatase alcaline, excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline, ostéocalcine) augmentent globalement chez les femmes ménopausées par rapport aux femmes non ménopausées et régressent en relation avec l'instauration du traitement hormonal substitutif. Les taux de la Deoxypyridinoline et du Cross laps sont très bien corrélés avec la résorption osseuse et régressent dans les 6 mois suivant l'instauration du THS, permettant d'évaluer l'observance thérapeutique à long terme. Ces nouveaux marqueurs devraient permettre de sélectionner, au moins dans un premier temps, les femmes à haut risque d'ostéoporose post-ménopausique. Une carence en vitamine D, entraînant parfois une hyperparathyroïdie secondaire et contribuant ainsi à la perte osseuse, doit aussi être systématiquement écartée. (Am.

J. Med. 1991)

MARQUEURS DE FORMATION		MARQUEURS DE RESORPTION	- Phosphatase alcaline osseuse - Ostéocalcine
- Hydroxyprolinurie à jeûn - Calciurie à jeûn - Déoxypyridinoline - "Cross laps"

Tableau 1: Principaux marqueurs du métabolisme phospho-calcique Am. J. Med.

1991)



Figure 5 : Evolution des principaux marqueurs osseux à la ménopause.

(RISS ,Am Med. 1991)

VI. Le traitement hormonal substitutif

Les études les plus récentes mettent en évidence l'effet bénéfique des traitements substitutifs hormonaux (THS) de la ménopause.

On note une amélioration rapide des signes fonctionnels : suppression des bouffées de chaleur, meilleur confort cutanéo-muqueux, ...etc. Les THS au long cours améliorent la tolérance au glucose, diminuent le risque vasculaire et surtout ostéoporotique.

L'estrogénothérapie est le seul traitement efficace de l'ostéoporose post- ménopausique, le taux plasmatique moyen d'estradiol devant atteindre au minimum 50 pg/ml. L'efficacité est optimale si le traitement substitutif débute dans les 3 ans qui suivent la ménopause et s'il est poursuivi plusieurs années. Le THS peut être néanmoins instauré 10 ans après la ménopause, avec une efficacité moindre. L'estriol est dénué d'activité dans la prévention de l'ostéoporose.

Actuellement, les recommandations des experts sont d'utiliser un estrogène naturel (le 17 ß-estradiol) 21 jours par mois et d'y associer les douze derniers jours du pseudo cycle ainsi réalisé de la progestérone ou un progestatif dénué d'effet androgénique, de manière à prévenir un cancer endométrial sans annuler le bénéfice cardio-vasculaire.

En pratique, le traitement sera adapté à chaque femme individuellement, en fonction de son vécu et de ses caractéristiques médicales propres : antécédents d'hystérectomie, contre-indication connue au THS, ... etc.

Le bilan médical doit être très complet avant toute thérapeutique pour préciser le stade de la ménopause, les facteurs de risque cardio-vasculaires, thromboemboliques, cancéreux ainsi que la déminéralisation débutante.

Le choix du mode d'administration de l'estrogénothérapie sera orienté par les facteurs de risque cardio-vasculaires et par la préférence de la patiente. L'administration per os peu contraignante, corrige le profil lipidique de la ménopause non traitée (augmentation du cholestérol des HDL, diminution du cholestérol des LDL). Par contre la voie orale provoque un embol massif d'estradiol au niveau hépatique, accompagné notamment d'une synthèse accrue de la SBP, du cholestérol VLDL, des triglycérides, de l'estrone et de son sulfate.

Les gels ou patchs d'estradiol évitent la métabolisation hépatique, et conduisent à des taux d'estradiol proches des taux physiologiques. Les doses nécessaires sont plus faibles. Les traitements sont discontinus et entraînent le retour des règles. Ils semblent efficaces sur la perte osseuse. (BASDE VANT A ; GOMPEL A 1995)



Figure 6 : Représentation

schématique de l'évolution des concentrations d'estradiol et d'estrone après administration orale, percutanée et sous-cutanée, intramusculaire d'estradiol (en trait plein : estradiol, en pointillé: estrone).

(BASDEVANT ; GOMPEL , 1995)

- Absolues

· Cancers du sein ou de l'utérus

· Tumeurs hypophysaire

· Grossesse

· Hémorragies génitales

- Relatives

· Fibromes utérins

· Tumeurs bénignes du sein

· Mastopathies bénignes

· Porphyries

· Affections hépatiques

· Maladie thromboembolique

VI.2. Surveillance du THS

Bilan	Avant traitement	Au 3ème mois	Tous les 6 mois	Tous les 12- 18 mois		Tous les 2 à 4 ans	Clinique
						Poids, tension artérielle, seins, utérus
+	+	+	+	+		Fottis de dépistage (col)
#177;			#177;	#177;		Investigation endométriale
						Biologique (a minima)
						-Glycémie à jeun
+	#177;		#177;	+		-Glycémie postprandiale
#177;			#177;			-Cholestérol +
						HDL-cholestérol
+	#177;		#177;	+		-Antithrombine III
#177;						-Estradiol
#177;	+		+	#177;		-FSH
#177;						Tomodensitométrie
						osseuse
#177;			#177;	#177;		Mammographie
+			#177;	+

Tableau 2 : Surveillance du THS. (GOMPEL, 1995)



DERIVES DE LA 17- METHYLPROGESTERONE COLPRO

DERIVES DE LA 19 NORTESTOSTERONE ORGAM ETRI L

PROGESTERONE DUPHASTON UTROGESTAN

20 cp

20 cp

30 cp

30

DYDROGESTERONE
PROGESTERONE

MEDROGESTONE

LYNESTRENOL

VI.3. Les différentes formes galéniques de THS

PRE MARIN	30 cp	EST		0,625 mg / 1,25 mg	OESTRO-FEMINAL
20 cp	EST	1,25 mg		TRANSANNON
28 cp	EST	0,625 mg / 1,25 mg		CONJUGEN
20 cp	EST	2 mg/]		PROGYNOVA MITE
20 cp	VE2	1 mg/2 mg		ESTROFEM
28 cp	E2	2 mg/]		OESTROGEL
GEL	E2	0,75 à 3 mg/]		OESTRO-GYNAEDRON
GEL	EST			OVESTIN
GEL	E3	0,5 mg/]		ESTRADERM
TTS	E2	25 mg/50 mg/1 00 mg/24 h		ESTRADURIN
im	E2	1 amp/mois

Tableau 3: Formes galéniques de THS de la ménopause : estrogènes seuls.

(GOMPEL, 1995)



(ESTRADERM/ESTRAGEST)

GYNODIAN DEPOT

PREMARIN PLUS

PREMELLA ST

TRISEQUENS

ESTRACOMB

CYCLACUR

KLIOGEST

CLIMENE

28 cp		E2 (2 mg) NE (1 mg)	12 cp 10 cp 6 cp
E2 (2 mg) E2 (2 mg) + NE (1 mg) E2 (1 mg)		11 cp 10 cp
VE2 (2 mg) VE2 (2 mg) + Nogestrel (0,5 mg)		28 cp 12 cp
EST (0,625 mg/1 ,25 mg) Medrogestone (5 mg)		28 cp
EST (0,625 mg) Medroxyprogesterone (2,5/5,0 mg)		11 cp 10 cp
VE2 (2 mg) VE2 (2 mg) + AC (1 mg)		TTS
E2 (50 mg/24 h) NE (0,25 mg/24 h)		Im
VE (4 mg) + progesterone (200 mg) 1 amp/mois

Tableau 5 : Associations. (GOMPEL, 1995)

Le paysage du traitement hormonal substitutif de la ménopause s'est considérablement modifié ces 5 dernières années. Ce qui apparaissait presque comme une faute médicale (ne pas prescrire de THS estroprogestatif chez une femme ménopausée), il y a quelques années, est maintenant devenu une position raisonnable dans bon nombre de cas. La raison en est une ré-évaluation du rapport bénéfice/risques du THS, au vu des larges études prospectives randomisées, contre placebo, publiées ces toutes dernières années et qui ont bouleversé un certain nombre de dogmes établis sur les études d'observation et la conviction militante d'un certain nombre de leaders d'opinion.

Si la ménopause se caractérise par une carence physiologique en estrogénes, toutes les conséquences observées après l'âge de 50 ans chez la femme, ne sont certainement pas uniquement le fait de la carence estrogénique. Surtout, la substitution en estrogènes (même s'il s'agit de l'estrogène naturel, l'estradiol-1 7ß) n'est probablement pas sans effets délétères sur l'organisme, peut-être du fait de la voie d'administration ou des concentrations obtenues (qui ne remplaceront jamais la sécrétion physiologique par l'ovaire) ou aussi peut-être parce qu'après 50 ans, l'organisme de la femme (ou de certaines femmes prédisposées) répondent à cette administration d'estrogénes de façon différente de celle dont répondrait un organisme plus jeune. Il ne faut néanmoins pas perdre de vue que le THS est actuellement le plus efficace des traitements en cas de bouffées de chaleur ou de sécheresse vaginale, symptômes qui« empoisonnent » la vie d'un certain nombre de femmes. En l'absence de contre-indications et à condition de ré-évaluer la justification du traitement après quelques années, en surveillant attentivement la survenue éventuelle d'un cancer du sein, un THS peut être proposé chez des femmes récemment ménopausées et très gênées par le syndrome climatérique, en lui expliquant les bénéfices et le risque du THS et en prenant la décision avec elle. On est donc loin de la prescription systématique (pour prévenir les problèmes cardiovasculaires, éviter la maladie d'Alzheimer et éviter l'ostéoporose et les fractures...) du THS à toutes les femmes de la fin du siècle dernier.

C'est souligner encore l'intérêt majeur de promouvoir toutes les autres méthodes (exercice physique, apport suffisant de calcium et de vitamine D...) qui, elles, ont apporté la preuve qu`elles prévenaient les problèmes cardio-vasculaires, l'ostéoporose ou la démence, chez les femmes, après la ménopause.

CHAPITRE II: le métabolisme phosphocalcique 23

I. Métabolisme du calcium

I.1. Rôle du calcium

- Sous forme de sels complexes : fonctions mécaniques dans le squelette.

- sous forme ionisée Ca ++ : actions métaboliques multiples dont les principales sont :

· La transmission des influx nerveux.

· La contraction musculaire.

· Les changements de perméabilité des membranes cellulaires.

· La régulation des processus de sécrétion en particulier hormonaux.

· La médiation de l'action cellulaire de nombreuses hormones.

· La participation à des réactions en chaîne telle que la coagulation sanguine et l'activité musculaire.

· L'activation enzymatique.

Les propriétés de contraction du muscle cardiaque. (Vallotton M. 1998)

I.2. Répartition du calcium dans l'organisme

Le calcium existe dans l'organisme vivant soit à l'état lié, soit à l'état libre. La majeure partie du calcium est liée et associée aux structures osseuses.

Le calcium libre ou ionisé se trouve dans les milieux intra- et extracellulaires. C'est un cation divalent de masse atomique 40, de sorte que 2 mEq = 1 mmol = 40 mg.

Le calcium joue un rôle crucial dans de nombreux processus biologiques et exerce
également une importante fonction mécanique dans le squelette. (Mihai R, Farndon J

2000)

Forme du calcium	Localisations	Masse (% du total)
Soluble intracellulaire	Cytosol, noyau cellulaire, mitochondrie, réticulum endoplasmique	0,2 mg
Insoluble intracellulaire (séquestré)	Cytosol, noyau cellulaire, mitochondrie, réticulum endoplasmique	9 g/(0,9)
Soluble extracellulaire	Volumes extracellulaires	1 g/(0,1)
Insoluble extracellulaire	Os, dents	~1,2 kg (99)

Tableau 1 : Localisation du calcium chez l'homme. Farndon J 2000)

I.2.1. Secteur extracellulaire1



Figure 1: Secteur extracellulaire Farndon J 2000)

Dans le plasma, la concentration physiologique du calcium est normalement située entre 2,25 et 2,65 mmol/1. La calcémie totale se répartit en une fraction liée aux protéines plasmatiques ou non diffusible (de l'ordre de 45 p. 100) et une fraction non liée aux protéines plasmatiques ou diffusible (de l'ordre de 55 p. 100).

La fraction non diffusible du calcium est liée surtout à l'albumine. La fraction diffusible, appelée fraction ultrafiltrable, se décompose:

- en calcium ionisé (approximativement 50p.100 du calcium total).

- en calcium complexé, sous forme de sels de phosphate, de citrate et de bicarbonate.

La calcémie totale varie avec la protidémie: la moitié du calcium total est normalement liée aux protéines plasmatiques.

Ceci veut dire qu'il faut toujours tenir compte du taux de protides (ou de l'albuminémie dans certains cas) dans l'interprétation d'une valeur de calcium total plasmatique.

Ceci est important car seule la concentration du calcium ionisé libre plasmatique représente la fraction "biologiquement active" de ce cation.

La mesure du calcium ionisé plasmatique est possible mais reste chère: en pratique courante on se contente du taux de calcium total. Mais il faut se souvenir qu'une calcémie totale élevée peut n'entraîner aucune manifestation pathologique si elle est la conséquence d'une protidémie élevée et que la calcémie ionisée ne s'en trouve pas modifiée.

Le degré d'ionisation et de liaison aux protéines du calcium dépend également du pH du milieu, et à un moindre degré aussi des autres électrolytes plasmatiques. C'est ainsi que l'acidose augmente et que l'alcalose diminue la fraction ionisée du calcium, et qu'une hyperphosphorémie entraîne une baisse de celle-ci. (Peacock M, 1996)

I.2.2. Secteur intracellulaire

Os Cellules LEC

Figure 2 : Secteur intracellulaire

Le calcium intracellulaire total représente avec le calcium moins de 1% du calcium de l'organisme entier. La plus grande partie du calcium intracellulaire est sous forme liée, principalement sous forme de sels de phosphate localisés dans les mitochondries. La concentration du calcium cytosolique libre ([Ca2+],) à l'état basal est estimée à des valeurs de l'ordre de 5 à 10 x 10^-9 M.

I.2.3. Teneur en calcium du squelette

La majeure partie du calcium se trouve essentiellement stockée dans l'os et s'élève à une valeur d'environ 1200g) chez un homme de 70 kg. (Figure2)

L'os est composé de deux phases : une phase organique ou matrice et une phase inorganique ou minérale. Les minéraux sont essentiellement des cristaux d'hydroxyapatite avec un rapport Ca/P variant entre 1,3 et 2,0.

I.3. Absorption du calcium

- Les besoins sont de 1 g/jour.

- L'absorption se fait dans le duodénum surtout et le jéjunum de façon active. Elle est proportionnelle à la consommation de lait et de produits laitiers. 50 à 60 % du calcium ingéré est absorbé. Le reste est éliminé dans les selles au - quel s'ajoute le calcium sécrété par les sucs digestifs.

L'absorption est diminuée en présence d'oxalate (épinards, oseille) et des bases. Elle est augmentée par le Ph acide de l'intestin ,est augmentée par la vitamine D, la parathormone, la GH, diminuée par le cortisol. Le transport actif du calcium est augmenté par la vitamine D. (Rizzoli R, Bonjour J 1998)

I.4. Élimination du calcium

- Intestinale : 500 à 800 mg/jour : il s'agit du calcium non absorbé ou du calcium sécrété dans la lumière intestinale.

- Urinaire : 150 mg/jour. Il y a une filtration glomérulaire mais la majeure partie est réabsorbée au niveau tubulaire distal. L'élimination rénale reflète la calcémie . La réabsorption augmente si la calcémie diminue sous l'effet de la parathormone et de la vitamine D. Inversement, l'excrétion du calcium est favorisée par l'hypercalcémie, l'acidose, la thyroxine, la calcitonine, le cortisol.

I.5. Besoins en calcium I.5.1. Besoins quotidien



Figure 3: Besoins quotidien en Ca (Peacock M, 1996)

partie, environ 4 grammes, est rapidement mobilisable pour les besoins de notre métabolisme. Le reste du calcium contribue à la solidité et à la résistance de nos os qui sont soumis à des contraintes importantes tout au long de la vie. L'essentiel du capital calcique des os est constitué pendant la croissance, c'est-à-dire dans l'enfance et l'adolescence. Il est donc très important d'avoir des apports de calcium suffisants pendant cette période. Or, comme le montrent les résultats d'une enquête nutritionnelle réalisée en France par l'Institut National de la Recherche Agronomique en 1996, les apports calciques sont souvent insuffisants dans la population française (figure 3). Cette carence d'apport concerne notamment les adolescents et plus particulièrement les jeunes filles. En effet, les 3/4 d'entre elles ont des apports inférieurs aux 2/3 des apports quotidiens recommandés (AQR), c'est-à-dire des apports nettement insuffisants comparativement à leurs besoins physiologiques. Cette situation les expose, 40 ans plus tard, à un risque aggravé d'ostéoporose.

Les besoins quotidien varient en fonction de l'âge:

- Adulte jeune : 800mg

- Femme enceinte ou allaitante : 1200mg - Adolescent : 1500mg - Femme en post ménopause : 1500mg - Sujet âgé : 1500mg

I.5.2. Teneur en calcium des aliments



Figure 4 : Teneur en calcium des aliments (Peacock M, 1996)

les principales sources de calcium sont assurées par les produits laitiers et les fromages. La grande variété des fromages disponibles dans notre pays et leur grande diversité en ce qui concerne leur teneur en calcium offrent la possibilité à chaque sujet lithiasique d'adapter ses apports de calcium en fonction de ses goûts. Mais, il convient de prendre en compte également les apports calciques liés à d'autres sources, en particulier certains poissons , légumes , fruits secs et akènes comme les pistaches, les figues, les amandes et les noisettes ou encore les graines de sésame utilisées dans certaines cuisines traditionnelles. En revanche, les viandes sont très pauvres en calcium.

I.5.3. Mouvements calciques journaliers



Figure 5: Mouvement calcique journalier (Bonjour, 1998)
Ils sont résumés dans la figure n°5, on voit très bien que les organes effecteurs sont :

- Le rein.

- L'intestin.

- Le tissu osseux.

A l'état d'équilibre si 1000 mg de calcium sont apportés par l'alimentation, il y aura:

· 800 mg seront éliminés dans les selles.

· 200 mg seront éliminés dans les urines.

- 300 mg de calcium sont chaque jour libérés de l'os par résorption ostéoclastique une quantité équivalente est apposé dans l'os par minéralisation de la matrice organique nouvellement formée (Cf cours PCEM1 : remodelage osseux).

- 400mg sont absorbés par l'intestin.

- 200 mg sont sécrétés dans l'intestin.

- 10 000mg seront filtrés par le glomérule rénal.

- 9800 mg seront réabsorbés par le tubule rénal.

(Mihai R, Farndon J. 2000)

I.6. Régulation du calcium

Le maintien de la calcémie dans des valeurs étroites se fait par l'intermédiaire de trois hormones, la parathormone (PTH) sécrétée par les glandes parathyroïdes, la forme dihydroxylée active de la vitamine (D1 .25 (OH)2 Vit D 3) appelée calcitriol et la calcitonine. (Rizzoli R, Bonjour J)

I.6.1. La parathormone

La PTH joue un rôle central dans le contrôle rapide de l'homéostasie du calcium. Le polypeptide monocaténaire de 84 acides aminés est la principale forme active secrétée et présente dans la circulation. Sa demi-vie est de 5 minutes avant d'être clivé dans le foie et dans le rein en deux fragments, l'un amino-terminal restant actif et le deuxième carboxy-terminal sans effet. La production de PTH est régulée par la concentration extracellulaire de calcium grâce au récepteur membranaire du calcium de la cellule parathyroïdienne. Il s'agit d'une protéine apparentée aux récepteurs membranaires couplés aux protéines G. On retrouve ce récepteur sur les cellules parathyroïdiennes, les cellules c de la thyroïde, les cellules épithéliales des portions corticale et médullaire du néphron et dans le système nerveux central. Ainsi en réponse à une hypocalcémie, la synthèse et l'exocytose de PTH sont augmentées et inversement en cas d'hypercalcémie.

La production de PTH est également contrôlée par le magnésium, dont des concentrations plasmatiques élevées peuvent inhiber la sécrétion de PTH À l'inverse, une carence marquée en magnésium peut conduire paradoxalement à une hypoparathyroïdie fonctionnelle par résistance du tubule rénal à la PTH. Mais comme l'affinité du récepteur calcium pour le magnésium est moindre que pour le calcium, les changements de concentration de magnésium n'ont finalement que peu d'influence sur la sécrétion de la PTH

I.6.1.1. Effets de la parathormone sur le rein

La PTH possède des récepteurs membranaires sur tous les segments du néphron et son action intracellulaire est médiée par l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dont l'excrétion urinaire sert de marqueur biochimique de l'activité de la PTH.





Figure 6: Réponse à une hypocalcémie
(D'après Rizzoli R, Bonjour J, 2000)

La résultante de l'action physiologique de la PTH est l'augmentation de la réabsorption du calcium. Cet effet relève d'un triple mécanisme:

- Au niveau de la BAAH, l'augmentation du gradient électrique transépithélial induit une entrée de calcium dans la cellule.

- Au niveau du tube contourné distal, l'activation des canaux calcium préformés
sur la surface de la cellule augmente la pénétration intracellulaire du calcium.

- Au niveau du tubule collecteur en décuplant l'activité de l'échangeur Na+/Ca2 +.

En dépit de ces effets directs sur l'augmentation de la réabsorption du calcium, l'hypersécrétion de PTH augmente la calciurie du fait de l'augmentation de la charge de Ca filtré résultant de l'hypercalcémie. Pour un niveau de calcémie donné, la clairance du calcium est diminuée en présence de PTH alors qu'elle est augmentée en l'absence de PTH.

La PTH augmente la phosphaturie en inhibant au niveau du tube proximal le cotransport sodium-phosphate.

La PTH intervient en majorant la clairance des bicarbonates par diminution de leur réabsorption au niveau du tube proximal avec pour conséquence la production d'urines alcalines. En cas d'hyperparathyroïdie prolongée, on voit apparaître des acidoses tubulaires proximales de type II avec glycosurie, pertes urinaires d'acides aminés et diabète insipide.

La PTH augmente la clairance de l'eau libre. Enfin la PTH favorise l'activité de l'enzyme 25 (OH)-1- hydroxylase qui est responsable de la synthèse de la forme biologiquement active de la vitamine D. (Anast C, Winnacker J 1996)

I.6.1.2. Effets de la parathormone sur l'os

Elle agit de manière directe en mobilisant le calcium osseux rapidement échangeable vers le milieu extracellulaire.

Elle agit de façon plus retardée en accroissant le nombre d'ostéoclastes. La PTH agit de manière indirecte sur les ostéoclastes car ceci ne semblent pas posséder de récepteurs à la PTH. Seuls les ostéoblastes ont ces récepteurs à la PTH et ce sont eux une fois stimulée par la PTH qui libèrent des cytokines activant les ostéoclastes

Récemment, la PTH, administrée de manière discontinue chez des hommes atteints d'ostéoporose idiopathique, a montré des capacités anabolisantes majeures. (Rizzoli R, Bonjour J , 1998)

I.6.1.3. Effets de la parathormone sur l'intestin

La PTH n'agit pas directement sur l'absorption digestive du calcium. Ses effets sont indirects, par l'intermédiaire de la synthèse de la vitamine D activée par le rein. (Mihai R, Farndon J 2000)

I.6.2. Vitamine D

La vitamine D3 précurseur commun vient de 2 sources L'alimentation assure 20 % des besoins quotidiens et la peau sous l'effet de l'irradiation ultraviolette du rayonnement solaire représente 80 % des besoins quotidiens. Sa forme active se fait par 2 hydroxylations successives dans le foie, qui crée la 25 (OH) vit D3 ou calcifédiol, puis dans le rein qui aboutie à la forme finale active, la 1.25 (OH) vit D3 ou calcitriol. Cette dernière conversion est sous la dépendance directe de la PTH et des besoins de l'organisme en calcium et en phosphore. Par contre, il existe un rétrocontrôle négatif du calcitriol sur la sécrétion de la PTH. (Rizzoli R, Bonjour J

1998)

I.6.2.1. Effet du calcitriol sur le grêle

Le calcitriol permet une absorption intestinale accrue du calcium alimentaire et secondairement celle des phosphates. Le calcitriol agit de deux façons. D'une part, il exerce une action sur la bordure en brosse des cellules intestinales où elle favorise l'entrée du calcium à l'intérieur de la cellule. D'autre part, après s'être lié à son récepteur cytosolique, il agit au niveau du noyau des cellules intestinales pour augmenter la synthèse de la protéine calcipexique. Cette protéine va favoriser le transport du calcium contre un gradient de concentration entre les cellules duodénales et le plasma.

I.6.2.2. Effet du calcitriol sur l'os

La vitamine D3 active de façon directe la résorption osseuse en favorisant la différentiation et l'activation des cellules souches mésenchymateuses de l'os en ostéoclastes. (Rizzoli R, Bonjour J, 1998)

I.6.3. Calcitonine

La calcitonine est un polypeptide de 32 acides aminés produit par les cellules parafolliculaires C de la thyroïde en réponse à une augmentation de la calcémie. Elle agit directement sur les ostéoclastes en diminuant la résorption osseuse. Cette inhibition permet à l'activité continue des ostéoblastes d'augmenter la fixation du calcium dans l'os. À doses pharmacologiques, elle favorise aussi l'excrétion urinaire de calcium, de sodium, de magnésium et de phosphate. Toutefois, son rôle physiologique n'est pas clairement établi puisqu'un excès ou un manque chronique de calcitonine n'est pas accompagné d'altérations du métabolisme phosphocalcique.

(Vallotton M; 1998)

II. Metabolisme du phosphore

II.1. Rôle du phosphore

- Au niveau du squelette, le phosphore forme avec le calcium les cristaux d'hydroxyapatite déposés sur la matrice du collagène. Cette forme représente 85% du phosphore de l'organisme.

- De plus, le phosphore exerce plusieurs fonctions indispensables à l'organisme en général et au métabolisme cellulaire en particulier.

· Les phosphates représentent le principal tampon intracellulaire et urinaire.

· Ils entrent dans la composition des acides nucléiques et des phospholipides de la membrane cellulaire.

· Sous forme de mono, di et triphosphates d'adénine et de guanine, ils sont une source d'énergie chimique permettant le stockage et la libération d'énergie ou l'activation d'enzymes par l'intermédiaire des protéines kinases.

· Ils participent à la régulation de la glycolyse et donc à celle du métabolisme énergétique en formant avec les hydrates de carbone des liaisons riches en énergie dont la formation à partir de l'ATP est catalysée par les kinases tandis que leur scission avec formation d'ATP est catalysée par les phosphatases.

· Les besoins sont de 800-1200 mg/jour. (Rizzoli R , Bonjour J 1998)

II.2. Distribution dans l'organisme

II.2.1. Plasma

a) Sous forme ionisée, au Ph physiologique de 7,4 :

·	Forme divalente	: HPO4 ---		: 80%	·
Forme monovalente	: H2PO4-	: 20%		·
Forme trivalente	: PO4 ---	= traces 25 à 45 mg/l = 1 à 2 mmoles/l

b) Sous forme de phospholipides et de phosphoprotéines : 90 mg/l

La concentration des phosphates présente des variations liées à l'apport alimentaire et à l'excrétion rénale ainsi qu'à un rythme nycthéméral, les valeurs les plus basses étant observées le matin et étant suivies d'une élévation au cours de la journée avec un maximum vers 20 H.

L'excrétion urinaire suit fidèlement ces fluctuations qui sont indépendantes de l'action de la parathormone mais dépendent probablement du cortisol.

c) Squelette

· cristaux d'hydroxyapatite

· 85% du phosphore de l'organisme

II.3. Absorption du phosphore

Elle représente environ 70% des phosphates ingérés et se fait dans la partie moyenne de l'intestin.

Elle est augmentée par la vitamine D, la parathormone et la GH.

II.4. Excrétion du phosphore

- Intestinale : 30% des phosphates sont éliminés dans les selles.

- Urinaire : 600 mg sont éliminés par jour, résultant de la filtration glomérulaire et de la réabsorption tubulaire proximale. 85% du phosphore filtré est réabsorbé. Le phosphore est une substance à seuil ; au-dessous d'une concentration de 22mg/l on ne trouve plus de phosphates dans les urines.

L'excrétion des phosphates est augmentée par la parathormone et la calcitonine et diminuée par la GH. (Anast C, Winnacker J 1996)

Le calcium et les phosphates forment ensemble les cristaux d'hydroxyapatite : (Ca) 3(PO4)2)3. Ca (OH) 2, qui est déposés sur la matrice du collagène, assurent la texture du tissu osseux des vertébrés.

Le cation divalent Ca++ joue de son côté un rôle crucial dans le fonctionnement cellulaire en intervenant entre autres dans la structure et les propriétés de perméabilité des membranes des cellules et de leurs organelles ainsi que dans la régulation de l'activité de nombreuses enzymes.

L'anion phosphate exerce à l'intérieur de la cellule le rôle de tampon que le Bicarbonate exerce dans l'espace extracellulaire, tous deux formant les tampons urinaires principaux.

La régulation phosphocalcique s'effectue par la calcitonine, la vitamine D et la Parathormone. Ces 3 hormones ont leur point d'impact dans les intestins, les reins et les os contrôlant ainsi l'entrée, la sortie, les stocks de calcium et de Phosphore. Le seul signal régulateur perçu est la variation de la calcémie.

Une autre particularité consiste en l'absence de contrôle de la sécrétion des hormones par des centres supérieurs tels que l'hypophyse, l'hypothalamus ou le système nerveux central.

CHAPITRE III : Ménopause et alimentation.

I La qualité des apports alimentaires:

Les produits laitiers jouent un rôle important dans l'alimentation en raison de leur contribution aux besoins nutritionnels et à la santé globale. D'après les données, les produits laitiers sont non seulement la source principale de calcium dans l'alimentation, mais ils sont également notre principale source alimentaire de magnésium, de phosphore, de potassium, de riboflavine et de vitamine B12. Ils sont aussi une source majeure de zinc, de niacine, de vitamines A et B6. Sans compter que le lait représente notre principale source de vitamine D. la quantité minimale (deux portions) est suggérée par le Guide alimentaire.

A la ménopause, la hausse du risque de maladies cardiovasculaires et la prise de poids se soldent souvent par une modification des habitudes alimentaires. Ainsi, dans l'optique de perdre du poids, les femmes éliminent souvent, à tort, des aliments qui pourraient les aider à atteindre leurs objectifs; les produits laitiers en sont un exemple. En effet, des études récentes ont démontré que le calcium, plus particulièrement celui provenant des produits laitiers, peut aider à atteindre un poids santé et à maintenir celui-ci. Selon ces études, les diètes riches en calcium augmentent l'efficacité du corps à dépenser l'énergie sous forme de gras. Il est d'autant plus important pour les femmes suivant un régime amaigrissant d'inclure les produits laitiers en raison de la perte osseuse pouvant accompagner une perte de poids.

Le rôle des produits laitiers dans la prévention de l'ostéoporose est reconnu et démontré par de nombreuses études scientifiques. Une revue de la littérature par le Dr Robert HEANEY, un expert de renommer dans le domaine, incluant 139 études menées depuis 1975 a conclu que l'ensemble des études démontre que le calcium et les produits laitiers aident à prévenir l'ostéoporose et à maintenir une bonne masse osseuse.

A la lumière des plus récents résultats de recherche, il est clair que les produits
laitiers procurent davantage de bienfaits nutritionnels que de désavantages. De
l'ostéoporose, en passant par différents types de cancers, les calculs rénaux, le

syndrome prémenstruel et l'hypertension, les produits laitiers contribuent à l'amélioration de l'état de santé globale ainsi qu'aux plaisirs de la table.

Les recommandations diététiques visent depuis plusieurs années à augmenter l'apport calcique afin de lutter contre la perte osseuse, phénomène « normal » entraîné par le vieillissement (0,5 % à 1 % par année à partir approximativement du milieu de la vie) ainsi que ses conséquences : ostéopénie, ostéoporose, avec leurs séquelles en fractures diverses. Deux verres de lait par jour seraient sensés nous assurer de solides vieux os! Comme si on établissait les équivalences suivantes, d'une part, lait = calcium, d'autre part, + de lait bu = + de calcium absorbé.

La plupart des études portant sur le métabolisme ostéocalcique suggèrent qu'une augmentation de la consommation de calcium est associée à une augmentation de la masse osseuse. Cette hypothèse semblent être devenue une croyance puisque bon nombre d'entre-nous sommes persuadés qu'une diète riche ou supplémentée en calcium aide à neutraliser la perte de calcium associée à l'âge.

Mais alors, comment concilier ces résultats avec les données épidémiologiques qui depuis 1990 sont de plus en plus nombreuses à suggérer le contraire : plus les gens consomment de calcium, plus ils semblent susceptibles aux fractures de la hanche.

Il semblerait que plus on consomme de protéines animales, plus on perd de calcium. Les Inuits qui consomment le plus de calcium au monde - 2200 mg par jour provenant des arêtes de poisson - mais dont la diète est composée de 100 % de protéines d'origine animale, sont aussi ceux qui ont le plus haut taux d'ostéoporose. Ceci pourrait s'expliquer par le fait que le métabolisme des protéines animales libère des déchets acides. Les reins utilisent alors des minéraux alcalinisants, comme le calcium, pour neutraliser cet excès d'acide et ce faisant augmente la solubilité des sels de calcium donc leur élimination par l'urine. Doubler l'apport de protéines animales de la diète augmente certes le calcium ingéré mais le calcium urinaire augmente en même temps de 50 %. Ce qui fait dire que plus on consomme du calcium, moins notre absorption est efficace. En fait, pour être plus précis, plus on consomme du calcium provenant de sources animales, plus on en élimine. Pour contrebalancer ce phénomène de perte calcique il faudrait inclure dans un régime

très protéiné de grandes quantités de fruits et de légumes qui contiennent des minéraux pouvant aussi neutraliser l'excès d'acide, tels le magnésium et le potassium. Une diète riche dans ces deux derniers éléments augmente la densité minérale osseuse et prévient les fractures.

L'absorption du calcium est directement lié à la présence de vitamines D (métabolisée en présence de soleil) et K. Si ces vitamines manquent le calcium ne se fixera pas ou peu au niveau des os. Les Inuit souffrent d'un déficit de vitamine D causé par un manque d'ensoleillement. (Mihai , Farndon .

2000)

Le rapport qui existe entre la ménopause et l'alimentation peux entraîner les maladies suivantes:

I. L'OSTÉOPOROSE

I.1. Définition

Maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et par des altérations micro-architecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la fragilité osseuse et du risque fracture " L'os est un tissu vivant avec un équilibre entre ostéoblastes et ostéoclastes.

Au moment de la puberté, il existe une croissance très rapide pour atteindre vers l'age de 20 ans la masse osseuse maximale.

A partir de 35/40 ans la décroissance est lente et régulière par la diminution des ostéoblastes.

La ménopause aggrave la perte osseuse liée au vieillissement par la carence oestrogénique associée ainsi que par déficit vitamino calcique qui s'accentue chez les sujets plus âgés. (RIBOT , 1995)

I.2. Facteurs de risques

I.2.1. Ostéoporose secondaire

a) Endocrinopathies

HyperparaT, hyperT, hypogonadisme, adénomes hypophysaires à prolactine, hypercorticisme, acromégalie, diabète.

b) Maladies digestives

Gastrectomies, résections intestinales étendues, malabsorptions,

malnutritions, hépatopathies chroniques sévères.

c) Mal inflammatoires et systémiques

Rhumatismes inflammatoires chroniques ( PR, spondylarthropathies), mastocytose.

d) Mal genotypiques

M de Lobstein, mal du tissu collagène ou élastique ( Ehlers-Danlos, Marfan, élastorrhexie), homocystinurie, hémochromatose.

e) Mal néoplasiques

Myélome multiple, cancers métastatiques, chimiothérapies anticancéreuses. I.2.2. Ostéoporose primitive

a) Vie génitale

Ménopause : naturelle précoce ou ovariectomie, puberté tardive, anorexie mentale, absence de CO, grossesses multiples, allaitements prolongés.

b) ATCD familiaux

Ostéoporose, fractures, mal génétique

c) Données anthropométriques

Races blanche et jaune plus fréquent que race noire, faible index masse corporelle.

d) Facteurs nutritionnels

Apports calciques faibles, carence vit D, anorexie mentale.

e) Facteurs environnementaux

Alcool, tabac, faible exposition solaire, vie citadine.

f) Activité physique

Vie sédentaire sans efforts physiques, immobilisation prolongée.

g) Médicaments

Corticoides, hormones thyroidiennes, héparine, agonistes Gh Rh, chimiothérapie anti cancéreuse.

I.3. Epidémiologie

Les études épidémiologiques sont un peu difficile à faire mais il s'agit d'un problème de santé publique majeur : recommandations européennes de prévention et de traitement.

40% des femmes et 13% des hommes de plus de 50 ans feront dans les années qui leur restent à vivre une fracture ostéoporotique. En 1995, 414 000 fractures du col du fémur ont été recensées dans l'union européenne / en France, en 1990, 48 000 FESF ; tout ceci avec un coût annuel trés important : environ 2.5 milliards de Frs et 4 milliards si on rajoute le cout de réhabilitation chez les patients de plus de 70 ans. Tous ces chiffres devraient doubler dans les 50 prochaines années avec le vieillissement de la population.

L'ostéoporose entraîne toutes les formes de fracture mais 3 sites sont essentiellement atteints :

44% fractures vertébrales, 19% FESF, 14% ext distale avt bras.

Mais la fracture n'atteint pas tous les patients ostéoporotiques et toutes les fractures ne sont pas imputables en tout ou rien à l'ostéoporose.

Plusieurs facteurs sont intriqués avec relation entre fragilité osseuse et traumatisme. Plus l'age avance, plus le trauma est minime face à la fragilité.

On a surtout étudié les FESF car conséquences sévères chez les P. âgées. Elles sont plus fréquentes chez les femmes 3 pour 1, croit exponentiellement avec l'age avec une majorité entre 80 et 90 ans. Il existe un gradient décroissant Nord- Sud lié à l'ensoleillement, plus milieu urbain que rural et plus en milieu institutionnel.

(BAUDOIN, 1997)

I.4. Attitude clinique

Maladie indolore en dehors de ses complications fracturaires, sinon évoquer l'ostéomalacie

(Carence vit D). Il s'agit donc essentiellement d'une stratégie de prévention et il faut l'évoquer de manière systématique chez la femme de la cinquantaine et plus ou chez les descendance des femmes présentant des fractures - tassements ou encore au moment de la ménopause et de la mise en route du THS.

I.4.1. Place de l'ostéodensitométrie dans cette stratégie

Mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par absiorptiométrie biphotonique à rayons X au niveau du rachis lombaire, de l'extrémité supérieure du fémur, radius ou autre .On note une densité exprimée en g/cm correspondant à la quantité d'hydroxyapatite par unité de surface de projection osseuse. Cette mesure est interprétée comparativement aux valeurs normales définies pour le sexe et l'age (Z-score) ou par rapport à la valeur maximale atteinte à l'age adulte (T-score).

Pour chaque diminution d'un écart-type de DMO ( 10 à 30% de moins ) le risque fracturaire est multiplié par 1,5 à 3.

- Normale : T-score > - 1 DS.

- Ostéopénie : - 1 DS > T-score > - 2,5 DS.

- Ostéoporose : T-score < - 2, 5 DS.

- Ostéoporose sévère : T-score < - 2, 5 DS + fractures.

Cela permet d'identifier la population à risque fracturaire élevèe : 30% des femmes occidentales de 50 ans sont ostéoporotiques selon la définition densitométrique.

Il existe cependant des critiques à la densito:

- La DMO est une variable continue.

- Elle n'est pas le seul déterminant du risque fracturaire.

- Des fractures peuvent survenir avec des DMO nles.

- Ces valeurs sont valables seulement pour la population féminine blanche nord américaine et ouest européenne.

Les indications de l'ostéodensitométrie sont bien établies:

- Détection de l'ostéoporose en cas de fracture tassement vertébral.

- Evaluation des patients porteurs de troubles métaboliques affectant le squelette.

- Surveillance thérapeutiqe ( biphosphonates ).

Il s'agit d'un examen non remboursé par la sécurité sociale, qui coute cher en dehors
de certains centres hospitaliers où les patients ne déboursent que 50 Frs. (POUILLES

J,1995)

I.4.2. Ex biologiques

S'il existe un tassement vertébral ou une ostéoporose densitométrique, un bilan minimum est nécessaire afin de compléter l'enquête clinique qui est bien entendue indispensable pour éliminer les affections tumorales et rechercher les causes d'ostéoporose secondaire et de préciser les facteurs de risque.

I.4.2.1. Bilan sanguin de 1ère intention

NFS / VS, bilan phosphocalcique avec calcémie, phosphorémie, calciurie des 24 h, PA, créatinine, Electrophorése des protides sériques.

En fonction de ces premiers résultats et de la clinique, on adapte et on rajoute : Rx, scintigraphie ou IRM, dosages hormonaux.

Dans l'ostéoporose primitive, il n'ya pas d'anomalies du bilan phosphocalcique : si anomalie calcique, faire dosage de PTH et de 25 OH D3.

En cas d'ostéopénie sévère à la densito par rapport aux facteurs de risque, la question du dosage de PTH peut se poser pour le Dg de l'hyperparaT normocalcique ainsi que le dosage de Vit D pour l'ostéomalacie. La prévalence de l'insuffisance vitaminique D est importante en France : 50% aprés 50 ans et 70% après 80 ans.

I.4.3. Bilans de l'ostéoporose

NFS / VS / Plaquettes

Electrophorèse proteines

Proteinurie 24 heures

Créatinine

Calcium, phosphates sanguins et urinaires

I.4.4. Les marqueurs biologiques du remodelage osseux

Pour l'instant pas trés bien codifié en clinique avec un intérêt surtout en recherche afin de mieux comprendre la physiopathologie. Permet de quantifier la formation et la dégradation de la matrice osseuse.

a) Formation

Ostéocalcine et phosphatases alcalines ; ces 2 marqueurs apportent le même genre de renseignements sauf dans l'ostéomalacie où les PA augmentent et l'ostéocalcine baisse.

b) Résorption

Peu spécifiques comme la calciurie (urines de jeune rapportés à la créatinine) ou l'hydroxyprolinurie. D'autres plus récents sont plus intéressants comme la Pyridinoline (PY/R) et la Déoxypyridinoline (DPY/R) qui sont plus spécifiques de l'os surtout DPY/R. Il s'agit pour l'instant d'une technique un peu lourde qui pêche par absence de standard synthétique.

Intérêts des marqueurs comme facteurs prédictifs :

- Absence de corrélation avec la masse osseuse.

- Efficace pour prédire la FESF.

L'association de ces paramêtres augmente la prédiction des fractures. Ces marqueurs diminuent après administration de substances anti résorptives : cette diminution étant dose dépendante.

I.5. Les traitements

I.5.1. Prévention primaire

A 2 buts essentiels :

- vise à augmenter le capital osseux acquis au cours de la croissance. - cherche à freiner la perte osseuse à l'age adulte.

I.5.1.1. Pour augmenter le capital osseux

- Augmenter les apports calciques des adolescents et des personnes agées. - Pratique sportive tout au long de la vie.

- Freiner la consommation alcool et tabac.

Cette prévention de masse s'avère limitée car faible participation et impact faible sur le risque ostéoporotique.Il faut donc lui préférer une prévention ciblée avec dépistage des sujets à risque qui a un rendement bien meilleur.

N.B : supplémentation en vitamine D si carence.

I.5.1.2. Freiner la perte osseuse

I.5.1.2.1. Traitement hormonal substitutif

L'oestrogénothérapie freine la perte osseuse en diminuant l'activité de résortion et le remodelage osseux post ménopausique ; elle diminue de 50% l'incidence des fractures ostéoporotiques. Pour une meilleure efficacité, le début du traitement doit être le plus précoce possible et d'une durée minimale de 7 ans. Mais il n'est de toute façon jamais trop tard pour commencer car il garde son efficacité sur la DMO 15 ans aprés la ménopause.

Il existe une dose minimale efficace sur la prévention de la perte osseuse post ménopausique :

Oestrogènes conjugués équins	PREMARIN	0,625 mg/j
Oestradiol gel percutané	ESTREVA /OETROGEL	1.5 à 2 mg
Oestradiol transdermique	ESTRADERM	50ug/j
Oestradiol voie orale	ESTROFEM/OROMONE	2 mg/j
Oestradiol valérate VO	DIVINA/PROGYNOVA	2 mg/j

Tableau 1: Traitement hormonal substitutif (BAUDOIN, 1997) I.5.1.2.2. Traitement en 2004.

Les traitements de l`ostéoporose sont discutés en fonction de l`âge, de l`existence d`une fracture, du résultat de la densitométrie, et du nombre des facteurs de risque de fracture associés. Seules les indications de première intention sont proposées ici. En cas de difficulté ou d'échec de ce traitement, l'avis d'un spécialiste (rhumatologue...) doit être pris (Accord professionnel).

La durée de ce traitement est à adapter en fonction du risque fracturaire individuel et
de l`éventuel effet rémanent du traitement ; les durées habituelles sont de 3 à 5 ans.

(DEL MAS PD, BJARNASON NH 1997)

- Facteurs de risque à prendre en considération pour l'indication de la densitométrie

- L'âge.

- Les populations blanche ou asiatique.

- Les antécédents personnels de fracture après 40 ans.

- Les antécédents familiaux de fracture ou d'ostéoporose. - Immobilisation prolongée.

- Facteurs de risque à prendre en considération pour l'estimation du risque fracturaire, et la décision thérapeutique

- Un indice de masse corporelle bas (< 19 kg/m 2).

- Un déficit estrogénique.

- La consommation de tabac et d'alcool.

- De faibles apports en calcium et vitamine D. - La prise de glucocorticoïdes au long cours. - L'hyperthyroïdie.

- L'hyperparathyroïdie

- Une perte de poids. (LIBERMAN U.A. 1995) a) Avec fracture



Figure 1: Osteoporose avec fracture. (BAUDOIN, 1997)

Traitements médicamenteux en plus d'un apport de calcium et de vitamine D	Raloxifène	Biphosphonates (1)	Tériparatide
Une fracture vertébrale et risque de fracture périphérique faible (ostéoporose à prédominance rachidienne)	Oui	Oui	-
Une fracture vertébrale et risque fracturaire vertébral et périphérique	-	Oui	-
Deux fractures vertébrales ou plus (maladie sévère)	-	Oui	Oui
Au delà de 80 ans	-	Oui	-

Tableau 2 : Traitement d'osteoporose avec et sans fracture

L'alendronate et le risédronate peuvent être utilisés dans tous les cas, y compris quand le risque de fracture périphérique (par exemple de l'extrémité supérieure du fémur) est au 1er plan. L'étidronate est une alternative si la fracture est vertébrale (BAUDOIN, 1997)

b) En l'absence de fracture

Un apport de calcium et de vitamine D est systématiquement associé



Figure 2 : Ostéoporose avec absence de fracture (BAUDOIN, 1997)

II. L'HYPERCALCÉMIE

II.1. Introduction

Normalement la calcémie est une constante. En fait ses valeurs normales vont de 90 à 105 mg/l. Une calcémie supérieure à 105 mg/l (2,63 mmol/l) définit l'hypercalcémie. Le calcium ionisé représente la fraction métaboliquement active, la plus intéressante en pratique, mais son dosage est complexe, réservé à certains laboratoires spécialisés.

La calcémie totale varie avec la protidémie, et son taux doit être corrigé en fonction de l'albuminémie. La formule la plus souvent utilisée pour cette correction est : Calcémie corrigée [mg/l] = calcémie mesurée [mg/l] + (40 - albuminémie [g/l])

II.2. Manifestation cliniques et conséquences physiologiques de l'hypercalcémie aiguë

II.2.1. Action sur le coeur

Le calcium ionisé joue un rôle physiologique capital dans la dépolarisation de la cellule cardiaque. Sa variation de concentration peut avoir un retentissement majeur sur l'activité cardiaque mettant en jeu le pronostic vital. Pendant la phase 0 du potentiel d'action, la dépolarisation de la membrane de la cellule myocardique est due à l'entrée rapide du sodium dans le cytoplasme. Cette phase de dépolarisation est suivie d'une brève phase de repolarisation rapide (phase 1) en rapport avec une sortie de potassium dans le milieu extracellulaire. La phase 2 du potentiel d'action correspond à l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants (canaux dont l'ouverture et la fermeture sont commandées par la dépolarisation membranaire due à l'entrée rapide du sodium dans la cellule) situé sur la membrane du myocite qui deviennent perméables et permettent la pénétration cellulaire du calcium. La phase 2 résulte d'un équilibre entre une dépolarisation maintenue et une repolarisation débutante. Cet afflux de calcium intracytoplasmique provoque la libération du calcium stocké dans le réticulum sarcoplasmique qui en se fixant sur la troponine C permet l'interaction actine-myosine responsable de la contraction myocardique.

(Aguilera M, Vaughan R 2000)



Figure 3 : Représentation schématique du potentiel d'action d'une cellule
myocardique ventriculaire contractile, avec ses différentes phases et les
principaux mouvements ioniques transmembranaires correspondants.

(Hashiba K 1988)

En cas d'hypercalcémie, il existe une diminution de la durée de la phase II du potentiel d'action L'hypercalcémie, en augmentant le gradient de concentration entre le calcium intra- et extracellulaire, accélère l'entrée du calcium pendant l'ouverture des canaux calciques ce qui conduit à une dépolarisation plus rapide. Cela se traduit à l'ECG par un raccourcissement du segment ST La durée du segment ST est difficile à mesurer. En revanche, l'intervalle QT corrigé (QTc) est simple à utiliser et parfaitement représentatif des variations du segment ST pour évaluer les effets de l'hypercalcémie.

Le calcium antagonise les effets de l'hyperkaliémie sur le myocarde sans la diminuer. L'hyperkaliémie entraîne un ralentissement de la conduction intracardiaque et une élévation de l'excitabilité des cellules myocardiques. Elle diminue le gradient potassium intra cellulaire-potassium extracellulaire. Ceci conduit à un potentiel de repos membranaire moins négatif. La différence entre ce nouveau potentiel de repos et le seuil d'excitabilité étant moindre ceci induit une augmentation de l'excitabilité myocardique. Le traitement par les sels de calcium (10 à 30 mL de calcium à 10 % en IVL de 3 min) restaure de manière rapide les troubles de la conduction intracardiaque ainsi que l'excitabilité en corrigeant le potentiel de repos.

L'hypercalcémie chronique modérée (Ca = 2,82 mmol·L^-1) chez des patients ayant une hyperparathyroïdie primitive (HPT I) n'a pas d'effets sur la conduction cardiaque. En revanche, pour des calcémies plus sévères (Ca > 3 mmol·L^-1) chez des patients atteints HPT I, des blocs auriculoventriculaires qui disparaissent après parathyroïdectomie ont été décrit. Quelques cas d'AC/FA ont aussi été mis en évidence chez des HPT I modérées.

L'hypercalcémie aiguë (Ca entre 3,5 et 4 mmol·L^-1) dans la crise hyperparathyroïdienne est à l'origine des troubles du rythme ventriculaires (ESV, TV, FV) qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital

L'hypercalcémie chez des HPT I s'accompagne d'une stimulation du système sympathique cardiaque qui peut être liée à l'hypercalcémie modérée ou l'excès de PTH. En tous les cas, la chirurgie parathroïdienne corrige ce désordre Les valvulopathies, le dépôt de calcium dans le myocarde et l'hypertrophie ventriculaire gauche sont décrits uniquement au cours des hypercalcémies chroniques modérées.

(Hashiba 1988)

II.2.2. Action sur les muscles lisses

La contraction de toutes les cellules musculaires lisses est sous la dépendance des changements de la concentration intracellulaire de calcium. L'hypercalcémie entraîne une contraction des cellules musculaires lisses artérielles par augmentation du calcium intracytosolique. Une augmentation du calcium intracellulaire permet de majorer la liaison Ca-calmoduline, activant la protéine kinase qui phosphoryle la myosine. Cette protéine phosphorylée possède une grande affinité pour l'actine. Ce complexe est responsable de la contraction des muscles lisses. Dans des études expérimentales, l'augmentation du calcium intracellulaire majore la contraction des cellules myocardiques et musculaires lisses.

La perfusion intraveineuse de calcium chez l'homme est à l'origine d'une hypertension artérielle (HTA) par augmentation des résistances vasculaires systémiques sans augmentation du débit cardiaque L'association d'un inhibiteur calcique ou de sulfate de magnésium prévient l'HTA induite par le Ca intraveineux

En clinique, les effets de l'hypercalcémie sur le tonus des fibres musculaires lisses sont illustrés par la mise en évidence d'épisodes d'ischémie myocardique par vasospasme chez des HPT I et par la fréquence élevée de l'HTA dans cette pathologie.

II.2.3. Action sur le rein

L'hypercalcémie altère la fonction rénale par plusieurs mécanismes directs ou indirects en rapport avec l'hypertension.

Au niveau du tube proximal, l'hypercalcémie inhibe l'hydroxylation en 1 de la

vitamine D. Dans la branche ascendante de l'anse de Henlé (BAAH), l'augmentation du calcium ou de magnésium péritubulaire diminue la réabsorption de ces 2 cations. Ce phénomène s'explique par le fait que le niveau de concentration de ces 2 ions dans le liquide interstitiel leur permet d'autoréguler leur propre réabsorption. L'hypercalcémie exerce une action diurétique qui explique la déshydratation globale fréquemment associée dans ce tableau. La perte de sel résulte d'une diminution de la réabsorption du Na dans BAAH par inhibition du cotransporteur Na/K/Cl2 secondaire à l'activation du récepteur calcium présent en grand nombre sur la surface basolatérale de la cellule épithéliale de la BAAH. Du fait de l'inhibition de ce cotransporteur, on assiste à une baisse du potentiel positif dans la lumière intratubulaire ce qui conduit à une baisse de la réabsorption de Ca⁺⁺ et Mg⁺⁺. De plus, l'hypercalcémie réduit la capacité rénale à concentrer les urines en inhibant la création du gradient osmotique corticomédullaire indispensable pour l'action de l'ADH sur le tube collecteur. (Bianchetti ,1983)

II.2.4. Action sur la plaque neuromusculaire

L'augmentation du calcium ionisé in vitro produit une diminution de la sensibilité de la jonction neuromusculaire à la d-tubocurarine et au pancuronium. Dans des études animales expérimentales, in vivo, l'augmentation du calcium ionisé plasmatique a montré une action antagoniste à celle des curares.

dose pour maintenir un bloc constant La durée d'action du vécuronium chez les HPT I et chez les patients anéphriques avec une hyperparathyroïdie secondaire (HPT 2) a été retrouvée raccourcie indépendamment de toute élévation de la concentration de calcium ionisé plasmatique et néoplasique peuvent être dosés. (Gramstad, Hysing

1990)

II.3. Étiologies des hypercalcémies aiguës II.3.1. Hypercalcémie et parathyroïde II.3.1.1. Hyperparathyroïdie primaire

Dans ces étiologies de la PTH est hypersecrétée de façon inappropriée et non freinable par du tissu parathyroïdien pathologique. Il s'agit le plus souvent d'une hypercalcémie chronique bien tolérée puisque dans une série de 1 200 cas d'HPT I, l'incidence de la crise d'hypercalcémie aiguë a été évalué à 6 % La PTH en excès favorise la résorption osseuse, l'absorption intestinale et la réabsorption rénale de calcium empêchant le rein d'excréter la surcharge calcique filtrée.

L'HPT I se rencontre essentiellement entre 40 et 65 ans, elle affecte 2 fois plus les femmes que les hommes tout âge confondu et plus particulièrement les femmes dans les 10 ans après la ménopause. Le facteur le plus souvent associé à l'HPT I est l'irradiation. En Angleterre, l'incidence de l'HPT I est d'environ 25 pour 100 000 habitants. Il existe des formes asymptomatiques et d'autres entraînant des manifestations rénales (lithiase rénale et néphrocalcinose), articulaires (chondrocalcinose, calcifications péri-articulaire ou péri-capsulaire), neuropsychique (faiblesse, dépression, mémoire défaillante), digestive (anorexie, constipation, vomissements, nausées, ulcère, pancréatite) et cardiovasculaire (hypertension)

La crise aiguë parathyrotoxique a une expression polymorphe marquée par:

a) Des signes rénaux (polyurie, déshydratation globale, polydypsie).

b) Des signes digestifs (nausées, vomissements, constipation, inappétence, simulant parfois une urgence chirurgicale d'autant que la crise peut se compliquer de pancréatite aiguë et d'ulcères gastro-duodénaux.).

c) Des signes neuropsychiques (agitation puis somnolence, confusion mentale, hypotonie musculaire avec aréflexie, et au maximum coma sans signe de localisation).

d) Des signes cardiaques parfois vitaux: hypertension artérielle et à l'ECG un raccourcissement de l'espace QT et du PR, des troubles du rythme cardiaque tels que des extrasystoles ventriculaires, tachycardie ou fibrillation ventriculaire ou des troubles de la conduction bradycardie à type de bloc sino-auriculaire ou auriculo- ventriculaire.

Dans 80 à 85 % des cas d'HPT I, il s'agit d'un adénome bénin d'une seule glande. Dans 1 % des cas on découvre un carcinome parathyroïdien d'une seule glande. Dans 15 % des cas on découvre une hyperplasie des 4 parathyroïdes et dans les cas restants plus d'une glande est impliquée sans qu'elles ne le soient toutes. On appelle ces cas adénome double ou multiple.

L'HPT I se retrouve sporadiquement dans le cadre des néoplasies endocriniennes multiples (NEM). Le type I de Wermer (NEM I) est la combinaison variée de tumeurs hypophysaires, pancréatiques, parathyroïdiennes et d'autres glandes. À partir de 40 ans, chez les patients atteints de NEM I on retrouve 85 % d'HPT I, 25 % d'adénomes à prolactine, 35 % de syndrome de Zollinger-Ellison et moins fréquemment des insulinome Le traitement chirurgical est efficace dans 90 % des HPT I, mais il existe à distance beaucoup de récidives.

Le type IIa de Sippel est caractérisé principalement par l'association d'une HPT I, d'un phéocromocytome et d'un cancer médullaire de la thyroïde. À partir de 70 ans, la fréquence d'une HPT I dans ce syndrome est de 70 % et l'hypercalcémie est habituellement minime. (Stephen J, Marx M.)

	Absorption intestinale de calcium	Résorption osseuse nette	Réabsorption tubulaire de calcium	Médiateur	[Ca]s	[Ca]u	PTH	Calcitriol sanguin
HPT I				PTH Calcitriol
Intoxication à la vitamine D				25(OH)D			N,	N,
Hypercalcémie humorale des néoplasies				PTHrP
Ostéolyse locale maligne				IL-1 IL-6 TNF
Production ectopique de calcitriol				Calcitriol	N		N,
Hyperthyroïdie				T3	N		N,
Immobilisation prolongée				?	N		N,	N,
Hypercalcémie hypocalciurique familiale				Mutation du Ca récepteur			N
Intoxication au lithium				Lithium
Hypercalcémie idiopathique de l'enfant				Sensibilité accrue à la vitamine D
Syndrome des buveurs de lait								N,
HPT II sévère

Tableau 3: Étiologie des hypercalcémies. (Hashiba 1988)

La biologie est caractéristique: calcémie totale supérieure à 2,6 mmol·L^-1 ou une élévation du calcium ionisé; hypophosphorémie et hyperphosphaturie; acidose hyperchlorémique; hypercalciurie supérieure à 10 mmol·L^-1; augmentation de la concentration de PTH active non adaptée à l'hypercalcémie ; augmentation des PAT sériques et de l'excrétion urinaire de l'AMPc et de l'hydroxyprolinurie témoignant d'une participation osseuse.

L'augmentation généralisée de la transparence du squelette est le signe essentiel avec notamment un amincissement des corticales et des lacunes bien visibles le long des métaphyses et au niveau des deuxièmes et troisièmes phalanges. Des images géodiques plus ou moins volumineuses et des aspects de tumeur viennent compléter ce tableau, donnant l'aspect typique d'ostéite fibrokystique.

L'exploration radiologique par échographie cervicale, scintigraphie parathyroïdienne ou imagerie par résonance magnétique ne permet pas de répondre formellement aux deux questions qui reste après le diagnostic biologique. Où se situe le tissu parathyroïdien anormal? S'agit-il d'une hyperplasie des parathyroïdes ou d'un adénome? En effet il existe 15 à 20 % de faux positifs (imagerie positive non confirmé par la chirurgie) et seulement 60 % de vrais positifs avec ces techniques Un chirurgien entraîné reconnaît le tissu pathologique dans 97 % des cas. De plus, cette imagerie n'a pas démontré d'amélioration sur la qualité du geste opératoire et accentue le coût de la prise en charge, il n'est donc pas recommandé lors d'une première cervicotomie de les réaliser En revanche, elle devient nécessaire quand une première cervicotomie est négative alors que le diagnostic d'HPT I est certain.

II.3.1.2. Hypercalcémie-hypocalciurie familiale

L'hypercalcémie-hypocalciurie familiale (HHF) est une maladie congénitale autosomique dominante à haut degré de pénétrance. Les anomalies chromosomiques sont situées sur le chromosome 3 codant pour le récepteur sensible au calcium. Ces mutations entraînent un degré variable de perte de fonction de ce récepteur pouvant aller d'une modeste réduction de l'affinité du récepteur pour le calcium à une complète inactivation. La réduction ou la perte de la fonction de ce récepteur produit une résistance légère ou totale au calcium ionisé des tissus exprimant ce récepteur. L'HHF correspond à la mutation hétérozygote (un seul

allèle), la forme homozygote où les deux allèles sont mutés définie l'hyperparathyroïd ie primitive néonatale

L'hypercalcémie dure toute la vie et reste paradoxalement chez la plupart des patients peu symptomatiques ou asymptomatiques.

La maladie est caractérisée biologiquement par:

- Une hypercalcémie modérée associée quelquefois à une hypermagnésémie dans un contexte familial.

- Une PTH « anormalement » normale.

- Une calciurie des 24 heures normale mais l'excrétion rénale de calcium comparativement à la calcémie est basse, une valeur inférieure ou égale à 0,01 du ratio clairance du calcium/clairance de la créatinine est très en faveur d'une HHF en l'absence d'autres facteurs réduisant l'excrétion urinaire de calcium (déficit en vitamine D, carence alimentaire en calcium, prise de diurétique thiazidiques ou de lithium).

- Aucune amélioration de la calcémie après chirurgie lorsque le diagnostic d'HPT I a été posé à tort.

- Analyse moléculaire de l'ADN quand il existe un doute persistant avec une

HPT I modérée qui peut avoir une PTH normale et une calciurie normale.

II.3.1.2.1. Traitement par le lithium

L'hypercalcémie est présente chez 5 à 10 % des patients traités par lithium. Chez ces patients, on retrouve des taux élevés de PTH. Le lithium in vitro stimule la prolifération des cellules parathyroïdiennes In vivo, le lithium augmente la synthèse d'ADN de la PTH par les cellules adénomateuses ou hyperplasiques mais pas par des cellules parathyroïdiennes saines. Le lithium ne fait qu'amplifier le tissu pathologique existant c'est pourquoi l'hypercalcémie ne disparaît pas après 8 semaines d'arrêt du traitement psychotrope. De plus, l'hypercalcémie peut s'expliquer par la capacité du lithium à augmenter la réabsorption du calcium au niveau de la BAAH.

II.3.2 Hypercalcémie et néoplasie

L'hypercalcémie due au cancer est fréquente, souvent sévère, mettant en jeu le pronostic vital et difficile à traiter. Une maladie tumorale est la cause la plus fréquente des hypercalcémies observées en milieu hospitalier. La prévalence de l'hypercalcémie tumorale varie entre 6 et 14 % des tumeurs. L'hypercalcémie néoplasique a deux mécanismes. Elle peut être induite par la destruction de l'os par les cellules tumorales provoquée par des facteurs protéolytiques locaux (prostaglandines de la série E, Tumor necrosis factor ou TNF, Transforming growth factor ou TGF, Colony stimulator factor ou CSF, Interleukine 1) ou dans les autres cas, par des facteurs humoraux sécrétés par les cellules cancéreuses «) ». Les facteurs identifiés à ce jour, sont la PTH, le calcitriol et le PTH related peptide (PTHrP). Seulement 5 cas de production ectopique de PTH authentique ont été clairement documentés Si la vitamine D bioactive a été incriminée dans le cadre des lymphomes, il semble que le PTHrP soit plus souvent responsable. La PTHrP est un peptide de 141 acides aminés qui présente une homologie courte avec la PTH. Cette analogie structurelle lui permet de se fixer sur les récepteurs de la PTH et d'en mimer les effets. Néanmoins, une large divergence du reste de la molécule explique qu'elle n'est pas reconnue par les anticorps spécifiques anti-parathormone. Par ailleurs, la présence de cette molécule n'est détectable de manière physiologique qu'au cours de la lactation et pendant la vie foetale. (Rizzoli, 1996)

	- Hypercalcémie par destruction osseuse locale (les facteurs d'activation des ostéoclastes: interleukine 1, TNF, CSF, TGF).
Hémopathies malignes
	- Myélome multiple.
	- Lymphome.
	- Hypercalcémie par médiation humorale
	(1 ,25(OH)2 vit D, PTHrP).
	- Lymphome.
	- Hypercalcémie par destruction osseuse locale (prostaglandines de la série E)
	- Cancer du sein
	- Hypercalcémie par médiation humorale
Tumeurs solides	(PTHrP, autres médiateurs)
	- Cancer spinocellulaire du poumon
	- Cancer du rein
	- Cancer du tractus urogénital
	- Autres tumeurs spinocellulaires

Tableau 4: Étiologies et mécanismes de l'hypercalcémie maligne. (Rizzoli, 1996)

Les signes cliniques vont regrouper ceux de l'hypercalcémie et ceux de la maladie tumorale causale. Les signes d'hypercalcémie sont ceux décrits précédemment mais du fait de leurs installations brutales, on retrouve un tableau franc, mal toléré qui en fait une véritable urgence thérapeutique. Les signes tumoraux sont une asthénie, une perte de poids, une anorexie, des rashs cutanés inexpliqués et des signes spécifiques de la tumeur.

Au niveau biologique, on trouve des signes communs à l'HPT I tels qu'une hypercalcémie, une excrétion urinaire d'AMPc néphrogénique élevée, une hypophosphorémie et une hyperphosphaturie. Mais à la différence de l'HPT I, il n'y a pas d'élévation de la PTH active, la clairance rénale du calcium est plus élevée (rapporté à la calcémie), les taux de calcitriol sont normaux ou bas pour les tumeurs

solides ou augmentés dans le cadre des lymphomes et les taux sanguin de PTHrP sont augmentés.

II.3.3. Hypercalcémie et vitamine D

L'hypercalcémie est due à un excès en vitamine D, qui provient soit d'un apport exogène, c'est l'intoxication par la vitamine D, soit d'une production endogène dans le cadre des maladies granulomateuses. Lors d'une intoxication à la vitamine D, on ne retrouve pas d'augmentation significative du taux circulant de calcitriol Ce phénomène peut s'expliquer soit par l'action du calcifédiol (précurseur du calcitriol ou 25 OH vit D) sur le récepteur nucléaire spécifique du calcitriol, soit par le déplacement du calcitriol de sa protéine porteuse par le calcifédiol. Ce mécanisme entraîne une augmentation de la fraction libre du calcitriol sans augmenter la concentration plasmatique totale. Cette fraction libre est la forme bioactive, mais elle n'est habituellement pas sélectivement dosée.

Dans les maladies granulomateuses, la production du calcitriol par le macrophage des tissus granulomateux est d'autant plus importante que les apports de vitamine D ou l'exposition au soleil sont grands. Ainsi chez ces patients, la régulation de la production des métabolites actifs est déviée et des apports excessifs en calcium ne reduisent pas les taux sériques de calcitriol.

Dans le cadre de l'intoxication par la vitamine D, les signes cliniques sont ceux de l'hypercalcémie. En général il n'existe pas de forme aiguë car le mécanisme est lent et régulier mais par contre la calcémie peut être franchement élevée. Chez un sujet normal, l'ingestion chronique de doses élevées de vitamine D doit être au moins 50 à 100 fois supérieure aux besoins pour produire une hypercalcémie (doses journalières dépassant 50 000 à 100 000 unités).

Dans le cadre des maladies granulomateuses, le tableau associé à l'hypercalcémie est celui de la maladie de fond.

Les étiologies sont multiples: intoxication à la vitamine D; maladie granulomateuse (sarcoïdose, tuberculose, silicose); lymphome hodgkinien et non hodgkinien ; hypercalcémie idiopathique néonatale (maladie congénitale dans laquelle on trouve une sensibilité accrue à la vitamine D).

Les signes biologiques associent: hypercalcémie; hypercalciurie; l'augmentation du calcifédiol (25 OH vit D3); taux normaux compris entre 20 et 90 nmol·L^-1; taux normaux de calcitriol (1.25 OH vit D3) entre 50 et 180 pmol·L^-1 dans l'intoxication à la vitamine D ou augmenté dans les maladies granulomateuses; diminution de la 1 84 PTH. (Pettifor and all , 1995)

II.4. Hypercalcémie associée à une élévation du turn over osseux

Le tissus osseux est en permanence le siège d'un remodelage ou la destruction des travées osseuses est associée à une ostéogenèse simultanée. Le déséquilibre entre la résorption osseuse et la reconstruction peut entraîner une libération de calcium et une hypercalcémie lorsque l'élimination rénale ne suffit pas à maintenir la valeur du calcium dans les limites normales.

II.4.1. Hyperthyroïdie

Les hormones thyroïdiennes sont de puissants stimulateurs de la résorption osseuse. Des récepteurs de ces hormones ont été mises en évidence sur des cultures de cellules osseuses. Néanmoins seulement 20 % des hyperthyroïdies présentent une hypercalcémie associée L'hypercalcémie survient lorsque le rein n'arrive pas à excréter la surcharge calcique produite. L'hypercalcémie reste modérée et le signe le plus fréquent est la présence d'une hypercalciurie. L'hypercalcémie se corrige avec le traitement de l'hyperthyroïdie. (Gopal and all 200)

II.4.2. Immobilisation

Chez le volontaire sain, l'immobilisation entraîne une hypercalciurie et une mobilisation du calcium squelettique mais habituellement sans hypercalcémie car le rein élimine la production de calcium Par contre l'immobilisation chez l'enfant et chez l'adolescent peut entraîner des hypercalcémies particulièrement en cas de para- ou tétraplégie. La calcémie se normalise progressivement lorsque le malade reprend une rééducation.

II.4.3. Intoxication à la vitamine A

Il s'agit d'une cause rare d'hypercalcémie le plus souvent secondaire à une supplémentation nutritionnelle. L'hypercalcémie peut être sévère (3 à 3,5 mmol·L^-1 après injection de 50 000 à 100 000 UI de vitamine A par jour) et serait provoquée par une augmentation de la résorption osseuse dont le mécanisme n'est pas complètement élucidé Le diagnostic se fait par l'interrogatoire et dosage de la vitamine A.

	Calcifédiol	Calcitriol
Hyperparathyroïdie	normal	haut/normal
Hypercalcémie maligne
Tumeur solide	normal	bas/normal
Lymphome	normal	haut/normal
Intoxication à la vitamine D	Haut	normal
Granulomatose	normal	haut

Tableau 5: Concentrations de calcifédiol et de calcitriol en cas d'hypercalcémie.
(Gopal and all 200)

II.5. Hypercalcémie associée à une insuffisance rénale II.5.1. Hyperparathyroïdie secondaire sévère

La réduction de la production de vitamine D active dans l'insuffisance rénale chronique (IRC) induit une hypocalcémie par défaut d'absorption associée à une hyperphosphorémie par défaut d'élimination. Dans la majorité des cas, l'hyperproduction d'hormone parathyroïdienne qui en résulte n'induit pas d'élévation significative de la calcémie du fait de la réduction franche de l'absorption intestinale du calcium. Il existe cependant des formes sévères où la sécrétion de PTH aboutit à une hypercalcémie par résorption osseuse brutale. Mais, même dans ces formes sévères, l'hypercalcémie n'est qu'exceptionnellement aiguë et très élevée. Le mécanisme invoqué est que l'hyperphosphorémie provoquée par l'insuffisance rénale majore la réduction de synthèse de la 1.25 (OH)2 vit D, elle-même diminuée par la réduction néphronique. Cependant récemment, il a été démontré qu'au stade

précoce d'insuffisance rénale (clairance < 70 mL·min^-1), il existait déjà des signes biologiques (augmentation de la PTH - diminution de la calcémie) et paracliniques (hyperostéoclastie, apparition d'os fibreux) d'HPT II sans qu'il y ait jamais eu d'hyperphosphorémie Ceci pourrait être expliqué par l'accumulation intracellulaire de phosphore provoquant une baisse de la production de 1,25 OH vitamine D3 qui est déjà compromise par la réduction néphronique et l'acidose. Cette augmentation de phosphate dans les cellules tubulaires rénales serait secondaire à la charge filtrée de phosphates répartit sur un nombre de néphrons plus petits restant encore fonctionnels. D'autres études démontrent qu`il existe d'autres facteurs contribuant à la baisse de synthèse du calcitriol au cours de l'IRC: diminution du calcifédiol par une carence lactée par la prise d'anticonvulsivants ou par la perte dans les urines en cas de syndrome néphritique

La baisse du calcitriol aggrave l'HPT II par l'effet inhibiteur direct du calcitriol sur la synthèse de PTH et la prolifération cellulaire parathyroïdienne et par la réduction de l'absorption intestinale de calcium.

Au stade plus avancé d'IRC, l'hyperphosphorémie apparaît et celle-ci pourrait contribuer à l'augmentation de la PTH, d'autant qu'il existe une hypocalcémie associée à une baisse supplémentaire de calcitriol La sécrétion excessive de PTH est également imputable à la diminution de l'expression du récepteur calcium sur les cellules parathyroïdiennes. Il existe une diminution plus marquée des récepteurs calcium sur les zones nodulaires que sur les zones d'hyperplasie. Au cours de l'HPT II, les glandes parathyroïdiennes évoluent d'une hyperplasie diffuse vers une hyperplasie nodulaire. Il est donc probable que ce type de transformation aboutit à un échappement progressif du contrôle de la synthèse et de la sécrétion de la PTH.

Les signes cliniques associent des calcifications, un prurit et des douleurs osseuses relevant de deux mécanismes différents:

- Ostéomalacie ou ostéofibrose par baisse de calcitriol. La biopsie montre une bande de tissu osseux non minéralisé (grande épaisseur ostéoïde).

- Ostéopathie adynamique par un bas niveau de remodelage osseux (baisse des ostéoblastes et ostéoclastes). Histologiquement l'épaisseur ostéoïde est normale ou petite. Initialement, l'ostéopathie adynamique se rencontrait dans les intoxications aluminiques chez les patients dialysés chroniques. À l'heure

actuelle elle s'inscrit dans le cadre d'une hypoparathyroïdie secondaire iatrogénique (surcharge en calcium ou vitamine D soit par voie orale ou pendant la dialyse notamment en cas de dialyse péritonéale continue ambulatoire).

Les calcifications ectopiques sont péri-articulaires, vasculaires (média, intima), cutanées ou sous-cutanées et oculaires. Leur développement seulement chez certains malades malgré un profil biologique similaire s'expliquerait par l'augmentation prolongée du produit phosphore-calcium. Certains suggèrent que de hautes concentrations de phosphore et de calcium soient une indication à la parathyroïdectom ie.

Le prurit, attribué à une augmentation de calcium dans la peau peut être très invalidant et incessant

Les signes biologiques à un stade avancé associent la calcémie plutôt normale ou basse très rarement augmentée, une hyperphosphorémie, calcitriol diminué, PTH et phosphatases alcalines augmentés et insuffisance rénale.

Le traitement est principalement médical, il a pour but de maintenir des concentrations de phosphate et de calcium entre des valeurs normales pour supprimer la sécrétion de PTH et améliorer la maladie osseuse préexistante. Ce traitement regroupe un régime alimentaire pauvre en phosphate (recours au carbonate de calcium qui est chélateur du phosphore), riche en calcium, et supplémenté en vitamine D active. Pour 5 à 10 % des patients dialysés au long cours, le traitement médical est un échec. Dans ces cas, la parathyroïdectomie subtotale ou la parathyroïdectomie totale avec auto-greffe d'un moignon parathyroïdien devient nécessaire car 80 % de ces patients vont améliorer leur symptomatologie osseuse et prurigineuse. (Drueke . 1998)

II.5.2. Hyperparathyroïdie tertiaire

hyperparathyroïdie secondaire. Cinq pour cent des patients transplantés rénaux conservent une hypercalcémie modérée qui est le résultat d'une hypersécrétion autonome de PTH C'est dans ce cadre que l'on parle d'HPT III. Beaucoup de ces troubles se normalisent dans les 12 mois après la transplantation sinon une parathyroïdectomie subtotale ou une parathyroïdectomie totale plus autotransplantation offrent d'excellents résultats sur cette hypercalcémie chronique.

II.5.3. Syndrome des buveurs de lait et d'alcalins ou syndrome de Burnett

Ce syndrome peut être aigu, subaigu ou chronique, il comprend l'association d'une hypercalcémie, d'une alcalose et d'une insuffisance rénale. Ce phénomène est secondaire à l'ingestion excessive de calcium et d'antiacides absorbables tel que le lait, le bicarbonate de calcium ou d'anciens traitements anti-acides. La physiopathologie demeure incertaine. Il semble que ce syndrome dépende beaucoup de facteurs individuels favorisant l'absorption d'une fraction plus ou moins importante de calcium lors d'un apport alimentaire excessif. Il en résulte une hypercalcémie post-prandiale, qui génère une alcalose de contraction par la polyurie. Cette hypercalcémie inhibe la sécrétion de PTH ce qui favorise la réabsorption rénale de bicarbonates, eux-mêmes apportés en excès. Si les apports continuent, l'alcalose se majore et entraîne une augmentation de la réabsorption du calcium au niveau du tube distal et donc une élévation de la calcémie et l'installation d'un cercle vicieux. L'altération de la fonction rénale associe une perte du pouvoir de concentration des urines et une tubulopathie par hypovolémie

Le cercle vicieux peut être interrompu par l'arrêt des apports calciques et alcalins. Néanmoins la forme très évoluée (syndrome de Burnett) peut aboutir à une insuffisance rénale terminale irréversible. (Orwoll 1982)

II.6. Traitement des hypercalcémies aiguës

Les indications du traitement dépendent essentiellement du chiffre de la calcémie adaptée à l'albuminémie et des symptômes associés. Pour une calcémie supérieure à 3,5 mmol·L^-1, le traitement doit être agressif même s'il n'existe pas de signes cliniques car c'est une urgence vitale. Quand la calcémie est comprise entre 3

et 3,5 mmol·L^-1, le retentissement clinique doit servir de guide pour la thérapeutique à employer. Si la calcémie est inférieure à 3 mmol·L^-1, le traitement initial peut être réduit à la correction de la déshydratation au traitement de la maladie causale.

Le traitement de l'hypercalcémie repose sur quatre objectifs: la correction de la déshydratation, l'augmentation de l'excrétion urinaire de calcium, l'inhibition de la résorption osseuse et le traitement de l'étiologie. (Bilezikian , 1992)

II.6.1. Correction de la déshydratation

C'est une mesure générale à prendre devant toutes les hypercalcémies (aiguës ou chroniques). L'administration de sérum isotonique est la première étape du traitement. La quantité nécessaire est basée sur la sévérité de l'hypercalcémie, l'état de déshydratation et la tolérance cardiaque de l'expansion volémique ce qui aboutit en moyenne vers des apports de 2,5 à 4 L·j^-1. La restauration de l'état volémique entraîne une baisse de la calcémie par: dilution, augmentation de la masse de calcium filtré par augmentation de la filtration glomérulaire, diminution de la réabsorption de Na et Ca au niveau du tube contourné proximal et augmentation de la diurèse et de la calciurèse.

II.6.2. Augmentation de l'excrétion urinaire de calcium

Après la réhydratation, les diurétiques de l'anse peuvent être utilisés pour deux raisons. D'une part, ils augmentent la calciurie en inhibant la réabsorption du calcium au niveau de la branche ascendante de l'anse de Henlé, mais ceci doit être précédé d'une expansion volémique. D'autre part, ils protègent contre une surcharge hydrosodée chez les patients insuffisants cardiaques. Les posologies de furosémide utilisées peuvent entraîner une majoration des pertes urinaires nécessitant une compensation hydroélectrolytique, d'où l'importance du ionogramme urinaire au cours de la surveillance du traitement.

II.6.3. Inhibition de la résorption osseuse

Le troisième axe du traitement est la correction de la résorption osseuse. Il est recommandé d'introduire des inhibiteurs des ostéoclastes, chez des patients dont la calcémie dépasse 3.5 mmol·L^-1 ou chez des patients symptomatiques dont la calcémie reste supérieure à 3 mmol·L^-1 après normalisation de leur volémie

Ces médicaments sont essentiellement regroupés en trois familles: les biphosphonates, la calcitonine et la plicamycine.

II.6.3.1. Biphosphonates

Les biphosphonates possèdent une analogie structurelle avec le pyrophosphate lequel est un produit naturel du métabolisme. Ces produits ont une haute affinité pour l'hydroxyapathite osseuse. Cette liaison inhibe la dissolution des cristaux minéraux par les enzymes ostéoclastiques. Les propriétés communes des biphosphonates sont leur effet inhibiteur sur la fonction des ostéoclastes et aussi leur capacité à diminuer la viabilité des ostéoclastes. Il existe 3 molécules disponibles : l'étidronate, le pamidronate et le clodronate. Leur absorption digestive étant inférieure à 10 %, leur administration est intraveineuse. Leur durée d'action est très variable d'un patient à l'autre, certains normalisent leur calcémie pour plusieurs mois après une injection unique tandis que d'autres ont besoin de plusieurs doses répétées pour la stabiliser. Parmi les effets secondaires recensés, on retrouve une fièvre modérée en relation avec une sécrétion de cytokines à partir des ostéoclastes, des monocytes et des macrophages. Sont notés par ailleurs une hypocalcémie (10 %), une hypophosphatémie (10 à 30 %), une hypomagnésémie (10 %) et une baisse transitoire des lymphocytes

L'étidronate est un biphosphonate de première génération, la dose recommandée est de 7,5 mg·kg^-1 intraveineux sur 4 heures pendant 3 à 7 jours. La calcémie commence à diminuer dans les 2 premiers jours et se normalise dans 60 à 100 % des cas dans les sept premiers jours. Le traitement peut être interrompu si la baisse de la calcémie est supérieure à 0,5 à 0,75 mmol·L^-1 après les 2 ou 3 premières doses ou si le niveau de la calcémie est presque normal. La poursuite du traitement jusqu'à la normalisation complète de la calcémie expose à une hypocalcémie. L'action anti-

résorption osseuse est mise en évidence par la chute de l'excrétion urinaire de calcium et de l'hydroxyprolinurie. Les effets secondaires du traitement de courte durée sont très faibles, on rapporte juste une élévation transitoire de la créatininémie et de la phosphorémie.

Le clodronate a été un des premiers biphosphonates à être utilisé dans l'hypercalcémie néoplasique. Il peut être administré à la dose de 4 à 6 mg·kg^-1 en IVL de 2 à 5 heures, pendant 3 à 5 jours ou en injection unique sur 2 à 9 heures. La réponse au traitement survient durant les 2 premiers jours pour une normalisation de la calcémie en 7 jours. Le clodronate, comme le pamidronate, a la capacité de réduire la progression des métastases et de prévenir l'hypercalcémie des patients cancéreux

Le pamidronate a une action antirésorption osseuse plus puissante que l'étinodrate. Trois protocoles d'administration ont été utilisés: a) perfusion lente de 15 à 45 mg·j^-1 pendant 6 jours; b) perfusion lente et unique de 90 mg ; c) prise orale de 1 200 mg·j1 pendant cinq jours. La dose unique semble la plus performante car elle normalise 70 à 100% des hypercalcémies. Les effets secondaires sont limités à une fièvre jamais supérieure à 39^°C, à une leucopénie transitoire et à une hypophosphorémie modérée.

Dans une étude comparant l'efficacité de ces 3 molécules, le pamidronate était le plus rapide à agir, celui qui donnait la plus forte et la plus longue baisse de l'hypercalcémie.Dans un autre essai thérapeutique pamidronate versus étidronate, le pamidronate normalisait la calcémie chez 70 % des patients alors que l'étinodrate ne la corrigeait que chez 40 %.

II.6.3.2. Calcitonine

La calcitonine est une hormone naturelle qui inhibe la résorption osseuse et augmente l'excrétion rénale de calcium. La calcitonine utilisée provient du saumon, la dose recommandée est de 2 à 8 UI·kg^-1 toutes les 6 à 12 heures en intraveineux, en sous-cutanée ou en intramusculaire. C'est la drogue qui agit le plus vite contre l'hypercalcémie, la baisse de la calcémie s'observe dès les premières heures de traitement grâce à la majoration de l'excrétion urinaire. Les deux problèmes majeurs

de cette agent sont l'existence d'un phénomène d'échappement après les 12 premières heures, malgré la poursuite du traitement et sa faible efficacité (baisse de la calcémie d'environ 0,5 mmol·L^-1). La tolérance est bonne, néanmoins des nausées, des crampes abdominales, des bouffées vasomotrices ainsi que des réactions anaphylactiques ont été décrites pour la calcitonine saumonée. La calcitonine humaine est moins puissante que celle du saumon. La calcitonine a sa place dans les hypercalcémies menaçant le pronostic vital car son action est très rapide. En revanche dans ce cadre, il est intéressant de faire une association avec les biphosphonates plus longs à agir mais dont la durée d'action et la puissance lui sont supérieures.

II.6.3.3. Plicamycine

La plicamycine est à l'origine un antibiotique qui possède une propriété hypocalcémiante. Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition de la synthèse d'ARN dans l'ostéoclaste et interfère avec la différentiation des précurseurs des ostéoclastes en ostéclastes matures. La dose recommandée est comprise entre 15 à

25 g·kg^-1 en perfusion intraveineuse lente de 4 à 6 heures. La dose peut être répétée plusieurs fois en respectant un intervalle de 24 à 48 heures. La chute de la calcémie s'observe dès la 12^e heures après l'initiation du traitement. Le problème majeur de cette drogue est l'existence de nombreux effets secondaires graves. On note des hépatites aiguës médicamenteuses chez 20 % des patients, une néphrotoxicité, une thrombocytémie et un risque de cellulite en cas d'extravasation. Devant cette toxicité il n'est plus recommandé d'utiliser cette molécule. (Gucalp and

all 1992)

II.6.4. Autres traitements

Les glucocorticoïdes sont en général inactifs contre l'hypercalcémie. Cependant, leur propriété d'inhiber la croissance du tissu lymphoïde néoplasique dans les lymphomes ou dans les myélomes justifient leur utilisation. De plus, leur capacité à agir contre l'effet hypercalcémiant de la vitamine D en fait un traitement adapté dans les intoxications à la vitamine D et dans les granulomatoses. La dose recommandée est de 200 à 300 mg d'hydrocortisone intraveineux pendant 3 à 5 jours.

Le phosphore peut diminuer rapidement la calcémie lorsque celui ci est prescrit en intraveineux mais ce traitement est à récuser car il entraîne la précipitation de complexes phosphocalciques qui se déposent dans les vaisseaux sanguins, dans le rein ou les poumons pouvant engendrer des défaillances organiques majeures mettant en jeu le pronostic vital.

La dialyse péritonéale ou l'hémodialyse sont utilisable notamment chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Ces techniques sont très efficaces si on utilise des bains de dialyse pauvre en calcium. L'hémodialyse est la plus efficace des deux méthodes puisqu'on peut épurer jusqu'à 6 g·j^-1 contre 0,5 à 2 g·j^-1 pour la dialyse péritonéale.

II.6.5. Traitement de l'étiologie

C'est la partie la plus importante du traitement, car cette correction va permettre d'éviter de façon définitive la récidive de l'hypercalcémie. Ce traitement repose sur la parathyroïdectomie qui préviendra d'une crise aiguë ou sur une éventuelle chimiothérapie en cas de néoplasie. Le contrôle médicamenteux sert à fournir du temps pour planifier le traitement de la maladie sous-jacente.

Le maintien de l'homéostasie de la calcémie, indispensable à la vie, est sous la dépendance de trois hormones calciotropes: la PTH et le calcitriol hypercalcémiants et la calcitonine hypocalcémiante. Elles agissent sur les sites d'absorption (grêle) et d'élimination (rein) mais également au niveau du tissu osseux. L'hypercalcémie résulte d'un déséquilibre entre les flux entrants et sortants au niveau

de ces organes. L'hypercalcémie a de multiples étiologies, mais dans la majorité des cas un interrogatoire et un dosage de la PTH doivent permettre d'orienter le diagnostic. En dehors de la crise hypercalcémique, l'anesthésie a peu d'interférences avec le calcium par contre l'anesthésie doit prendre en compte le terrain particulier de certains patients (HPT II). Le traitement de l'hypercalcémie aiguë repose sur l'association de 4 objectifs. La réhydratation, la diurèse entraînée compensée, les inhibiteurs de la résorption osseuse et le traitement de la cause. L'hypercalcémie aiguë interfère avec la fonction cardiaque et rénale et peut mettre en jeu le pronostic vital. Son traitement doit donc être instauré le plus rapidement possible et en réanimation.

III. L'HYPOCALCÉMIE

III.1. Définition

L'hypocalcémie se définit par une calcémie < 2,25 mmol/l, la baisse du calcium ionisé < 1,1mmol/l jouant le rôle essentiel dans la sémiologie. La mesure de ce calcium ionisé est donc souhaitable, - mais pas toujours disponible techniquement - surtout si le patient a une hypoalbuminémie qui peut faire baisser le taux de calcémie : la concentration du calcium total sérique baisse de 0,2 mmol/l pour chaque baisse de 10g/l de l'albumine sérique, et on peut calculer, à partir de la calcémie totale, la calcémie ionisée en utilisant des abaques qui corrigent la calcémie en fonction de l'albumine et du pH plasmatiques. (Vaughan ,2000)

III.2. Manifestations cliniques

Elles dépendent du taux du calcium ionisé, et elles se présentent de manière variée en fonction de l'importance et de la chronicité de l'hypocalcémie : tétanie, oedème papillaire, convulsion surviennent au cours des hypocalcémies aigues, alors que dans les formes chroniques on observe surtout des altérations cutanées, dentaires et extra-pyramidales.

III.2.1. Manifestations neuromusculaires

La tétanie est le signe majeur de l'hypocalcémie aigue, caractérisée par une irritabilité neuromusculaire. Les symptômes peuvent être modérés (parésthésies des mains, des extrémités, péribucales, fasciculations musculaires,crampes musculaires pouvant donner au niveau des mains la classique "main d'accoucheur"), ou plus importants (spasme carpopédal, laryngospame). On recherchera les signes de Trousseau ( spasme du carpe apparaissant après 3 ' de prise de pression artérielle, l'appareil étant gonflé au delà de la systolique) et de Chvostek (contraction du muscle facial ipsilatéral provoqué par la percussion du nerf facial juste en avant de l'oreille).. L'électromyographe montre l'aspect caractéristique d'hyperexcitation neurogène, surtout au niveau des neurones périphériques, mais cette hyperexcitabilité peut être notée à tous les niveaux du système nerveux,y compris le

système central. La tétanie correspond à un calcium ionisé < 1,1 mmol/l, correspondant à un calcium total du 1,8 à 1,9 mmol/l.

Les convulsions, du type grand mal, petit mal ou focalisées, peuvent être une manifestation de la tétanie, mais peuvent également se voir de manière isolée : il est possible que la concentration basse du calcium ionisé dans le liquide céphalorachidien puisse avoir un effet convulsivant.

Ces manifestations neuromusculaires sont favorisées par plusieurs facteurs :

· alcalose métabolique ou respiratoire (hyperventilation)

· hypokaliémie, souvent associée à une alcalose

· hypomagnésémie

D'autres manifestations neurologiques peuvent survenir, quelque soit l'étiologie de l'hypocalcémie, et réversibles sous traitement :

· oedème papillaire, parfois associé à une hypertension intracrânienne

· manifestations psychiatriques : instabilité émotionnelle, anxiété, dépression, parfois hallucinations, confusion, psychoses

III.2.2. Manifestations cutanées

Elles sont notées au cours des hypocalcémies chroniques: peau sèche, chute des cheveux, ongles cassants, eczéma, hyperpigmentation, cataracte. Toutes ces manifestations peuvent être améliorées par le traitement de l'hypocalcémie.

III.2.3. Manifestations cardio-vasculaires

Une hypotension artérielle peut compliquer une hypocalcémie aigue induite rapidement par l'apport d'EDTA ou de sang. citraté. L'hypocalcémie entraîne un allongement de l'intervalle QT.Elle peut diminuer la force contractile du myocarde et favoriser une insuffisance cardiaque.

D'autres manifestations cliniques peuvent être notées, soit au cours des déficits en vitamine D, soit surtout au cours de l'hypoparathyroidisme idiopathique. (Bianchetti, 1983 )

III.3. Etiologies des hypocalcemies

Le diagnostic étiologique implique de pouvoir disposer des examens suivants : calciurie/24h, activité phosphatase alcaline, magnésémie, PTH intacte 1-84, AMPc néphrogénique, métabolites de la vitamine D : calcidiol (25-OH)D et calcitriol (1 ,25(OH)2D3).

III.3.1. Hypocalcémies parathyroïdiennes

Le déficit de sécrétion ou d'action de la PTH entraîne une diminution de l'entrée de calcium dans la circulation, donc l'hypocalcémie, qui peut être très importante, secondaire à la diminution de l'ostéolyse ostéocytaire et de la réabsorption tubulaire du calcium. La phosphorémie est élevée (> 2mmol/l). La diminution de la sécrétion de PTH et l'hyperphosphorémie diminuent la synthèse de 1 ,25(OH)2D3, d'où la diminution de l'absorption digestive du calcium et la diminution de la calciurie/24h.

- Hypoparathyroïdisme acquis : L'étiologie post-chirurgicale est la plus fréquente, après chirurgie sur les parathyroïdes, thyroïde, ou chirurgie radicale cervicale pour cancer; elle survient dans 1 à 2% des thyroïdectomies totales pour cancer de la thyroïde. L'hypoparathyroïdisme peut être transitoire ou permanent. Egalement acquis sont les cas très rares d'infiltration des parathyroïdes avec défaut de production de PTH : amylose, hémochromatoses, maladie de Wilson, cancer métastatique.

- Hypoparathyroïdisme idiopathique : Syndrome rare, familial dans la moitié des cas, il s'agit en général d'un état autoimmun polyglandulaire (insuffisance surrénale, hypothyroïdie), une anémie de Biermer, une candidose cutanée chronique; des anticorps dirigés contre le récepteur calcium-sensible des cellules parathyroïd ien nes ont été décrits.

- Hypoparathyroïdisme congenital : La forme la mieux identifiée est l'hypocalcémie autosomale dominante, caractérisée par une hypocalcémie modérée, une excrétion urinaire de calcium élevée par rapport à la calcémie, et une PTH normale, en fait inappropriée au taux de calcémie. Inverse de

l'hypercalcémie hypocalciurique familiale, il s'agirait également de mutations dans le gêne calcium-recepteur, de telle façon que la sécrétion de PTH n'augmente pas comme ceci devrait être le cas devant une hypocalcémie.

- Pseudohypoparathyroïdisme : Ces enfants présentent une hypocalcémie et une hyperphosphorémie, mais le taux de PTH est élevé, témoin d'un résistance à l'action de la PTH. Deux types ont été décrits :

· Type 1 : Il comporte une diminution de la réponse de l'AMPc à la PTH, et plusieurs variations génétiques sont décrites intéressant le gêne GNAS1 (gêne codant la Gs-alpha-1-protéine du complexe anenylyl cyclase).Il s'accompagne de l'ostéodystrophie héréditaire d'Albright : face ronde, taille courte, raccourcissement d'un ou plusieurs métacarpiens, épaississement de la voûte crânienne.

· Type 2 : Affection très rare, voire discutée, l'AMPc répond normalement à
la PTH, et il s'agirait d'une résistance à l'effet intracellulaire de l'AMPc.

Déplétion sévère en magnésium : Lorsque la magnésémie est < 0,5 mmol/l, une hypocalcémie peut survenir du fait de la diminution de la sécrétion de PTH et de la résistance des organes cibles à la PTH. Les causes les plus fréquentes d'hypomagnésémie chronique sont l'alcoolisme, les malabsorptions, les traitements au cisplatine, diurétiques, aminoglycosides. (Stephen J, Marx M ,2000)

III.3.2 Déficits en vitamine D

Comme dans le cas d'hypoparathyroïdisme, le déficit en VD entraîne une diminution de l'entrée de calcium dans la circulation, avec diminution de l'absorption intestinale du calcium. La calcémie est basse, ou à la limite inférieure de la normale, la calciurie toujours diminuée, l'hypersécrétion de PTH est constante. La phosphorémie est le plus souvent abaissée. Le taux de 25(OH)D est très bas, la concentration de 1 ,25(OH)2D3 est abaissée, entraînant une certaine résistance osseuse à la PTH. L'activité phosphatasique alcaline est élevée et l'hydoxyprolinurie

sont élevées dans la quasi totalité des cas, témoins d'une activité métabolique osseuse élevée.

Les causes de déficit en VD sont variées :

· carence d'apport alimentaire

· défaut d'exposition solaire

· syndromes de malabsorptions intestinales: des graisses (stéatorrhée), entéropathies exsudatives, résection gastrique ou intestinale, insuffisance pancréatique externe,abus de laxatifs

· affections hépato-biliaires : cholostase chronique,cirrhose biliaire primitive

· perte urinaire de la protéine transportant la VD et la 25(OH)D dans le syndrome néphrotique

On en rapproche les rares cas d'affections familiales où le taux de 25(OH)D circulante est normal mais où il existe soit une diminution primitive de la production rénale de 1 ,25(OH)2D3 ( rachitisme vitamino-résistant), soit une résistance à l'action de la 1 ,25(OH)2D3. (Pettifor and all, 1995)

III.3.3. Insuffisance rénale

Les taux de phosphorémie et PTH sont élevés, le taux de 1 ,25(OH)2D3 est abaissé. La diminution de production rénale de 1 ,25(OH)2D3 entraîne une diminution des entrées de calcium dans le plasma, une résistance osseuse à l'action de la PTH à l'origine en partie de l'hypocalcémie (cf. métabolimse phospho-calcique et insuffisance rénale chronique), et une diminution de la réabsorption tubulaire du calcium. L'hyperplasie parathyroïdienne secondaire maintient longtemps la calcémie à un taux normal. Il existe une hypocalciurie, l'activité phosphatase alcaline est augmentée, la phosphatémie est normale ou élevée en fonction du degré de réduction néphronique.

On rappelle que l'hypercalciurie, dans le cadre d'une tubulopathie ou de la prise abusive de diurétiques, peut entraîner une balance négative de calcium, mais pas d'hypocalcémie du fait de l'augmentation compensatoire de la sécrétion de PTH

III.3.4. Transfert de calcium ionisé

Le calcium ionisé peut diminuer dans le liquide extracellulaire en se déposant dans les tissus mous, le tissu osseux, ou en se fixant dans l'espace vasculaire. C'est le cas de l'hyperphosphorémie au cours de laquelle le calcium se fixe dans les tissus mous, situation notées dans l'insuffisance rénale aigue, les destructions tissulaires massives (lyse tumorale, rabdomyolyse), administration de phosphate. L'hypocalcémie est ainsi fréquente au cours de la pancréatite aigue, du fait de la formation de savons calciques dans la cavité abdominale.

La fixation de calcium peut se faire dans les os, comme au cours des métastases ostéoblastiques (cancer du sein, prostate), ou dans le "hungry syndrome" qui survient chez des sujets après parathyroïdectom ie pour hyperparathyroïd isme primaire,plus rarement thyroïdectomie.

La fixation de calcium peut se faire dans l'espace intravasculaire : l'hypocalcémie est rare au cours des"transfusions de sang ou plasma citraté, les sujets normaux métabolisant rapidement dans le foie et rein le citrate; cependant, une chute rapide du calcium ionisé peut se produire si l'apport de sang citraté est massif, rapide, ou si le sujet présente une défaillance hépatique. L'EDTA peut réduire le calcium ionisé, la calcémie totale restant normale. Le foscarnet, utilisé dans le traitement du cytomegalovirus et herpès peut se complexer avec le calcium ionisé, d'où la nécessité de mesurer le calcium ionisé en fin de perfusion.

Les situations critiques, réanimation post-chirurgicale, septicémies, brûlés, au cours desquelles une hypocalcémie est fréquente avec une hypoalbuminémie et un calcium ionisé normal, combinent plus ou moins tous ces mécanismes : diminution de sécrétion de PTH et de calcitriol, hypomagnésémie, action de cytokines inflammatoires sur les parathyroides, reins et tissu osseux. (Rizzoli ,1996)

III.4. Traitement

III.4.1. Hypocalcémie aiguë

Les signes de tétanie apparaissent lorsque le calcium ionisé est < 1,1 mmol/l, et le calcium total < 1,8 mmol/l. Le traitement comporte l'administration de calcium par IV, 100 à 200 mg de calcium, en général sous forme de gluconate de calcium (1 à 2 gr), en 10 à 20 minutes. L'administration ne doit pas être trop rapide pour éviter des troubles cardiaques, et elle doit être ultérieurement entretenue par une perfusion lente,0,5 à 1,5 mg/kg/heure. On utilise en général le gluconate de calcium à 10% (90 mg [2,25mmol] de calcium pour 10 ml), ou le chlorure de calcium à 10% (360 mg [9mmol] pour 10 ml). Certaines précautions doivent être prises : * diluer le calcium dans une solution glucosé ou salé, les solutions trop concentrées risquant d'irriter les veines; * éviter le bicarbonate ou phosphate, qui peuvent former des sels insolubles, et si ces anions sont nécessaires, on utilise une autre ligne veineuse. L'apport IV de calcium est continué jusqu'à ce que le patient reçoive per os du calcium et de la vitamine D :

III.4.2. hypocalcémies chroniques :

En dehors du traitement étiologique, le traitement comporte un apport de calcium per os associé à un apport de VD :

· calcium per os : carbonate de calcium (Calcidia®)), gluconolactate + carbonate de calcium (Calcium Sandoz Forte®), calcium citrate ou calcium lactate. La posologie varie selon les sujets, le but étant d'améliorer les symptômes et de maintenir le calcium sérique entre 2,0 et 2,1 mmol/l. L'obtention de valeurs plus élevées est en général inutile, et limitée par l'apparition d'une hypercalciurie qui, si elle perdure, peut entraîner une lithiase rénale, d'où la nécessité de surveiller la calciurie. Le régime alimentaire doit également apporter du calcium et être limité en phosphore

· vitamine D: différentes formes sont disponibles : *le calcitriol (Un-Alfa®), capsules de 0,25 à 1ug, avec une posologie de 0,5 à 3ug/j, est le plus actif, ne nécessitant pas d'activation endogène, avec une demi-vie de 4 à 6 heures : comme une hypercalcémie est souvent notée, elle disparaîtra rapidement après arrêt du traitement. Le calcitriol est surtout utile lorsque la synthèse rénale est altérée, comme dans l'insuffisance rénale chronique. *Les autres

analogues de la VD sont le calcifédiol ou 25(OH)D3 (Dedrogyl®) 50 à 200ug/j et le dihydrotachysterol, de 0,25à 1 mg/j.

Le traitement doit être adapté à chaque malade, les doses variant considérablement de sujet à sujet. Il est important d'éviter les risques d'hypercalcémie et d'hypercalci u rie avec lithiase. (Bilezikian ,1992)

1 Population étudiée

Critère de choix des sujets

Cette étude a portée sur 60 femmes de l'ouest algérien, regroupant un quota de 36 femmes recruté au niveau du CHU de la wilaya de sidi bel abbés, et 24 femmes au niveau de l'hôpital de la wilaya de Aïn Temouchent.

Les sujets présentant une pathologie chronique (diabète, HTA, rhumatisme) ont était d'emblés écarter, les sujets présentant une obésité modérée, ont étaient incluse dans cette étude, la surcharge pondérale est définie selon la classification actuellement acceptée au niveau international, IMC (indice de masse corporelle) variant de 25 à 29.9 Kg/m² (WHO, 1998). L'étude a débuté après approbations responsables des laboratoires d'une part, et après consentement éclairé de toutes les femmes.

1 -1 Age des sujets: la ménopause est une phase incontournable dans la vie d'une femme et peut survenir à n'importe qu'elle âge, notre échantillon fût constituer des femmes dont l'âge varier de 47 à 66 ans.

1-2 Indice de masse corporelle: le poids corporel (P) et la taille (T) son mesurer, l'indice de masse corporelle (IMC) est calculer ( P/T²), des groupes ont étaient créer selon l'IMC, ceux ayant un poids normal (PN), ou un surpoids (SP).

Tableau 1 : caractéristique anthropométrique des femmes ménopausées

	Age ( ans)		Poids (kg)		Taille (cm)		IMC (Kg/m^2)
Femmes de poids normal N=26	56	#177;5	73	#177; 11	160	#177; 6	24.68	#177; 0.43
Femmes en surpoids N=34	57	#177; 6	75	#177; 9	164	#177; 7	28.16	#177;1.85

1-3 Autres caractéristique de la population: aucune femme n'est sous traitement hormonal substitutif ( THS).

Méthodologie de l'enquête

L'approche de la population concernées s'est réaliser selon les étapes de l'organigramme fig. 1.

Enquête socio-économique et nutritionnelle.

Un formulaire est dûment remplit auprès de chaque femme, portant sur l'activité professionnelle, le niveau scolaire, le logement, la taille du ménage etc.

Evaluation de la consommation et des habitudes alimentaires.

Il nous a pas été possible d'aller plus loin dans le temps ( 7 jours), pour la méthode du semainier et ceci en raison des perdus de vues. La durée par conséquent été écourté et s'intéressa seulement à la prise alimentaire de 3 journées, jour précédent la rencontre, le jour de la rencontre et enfin pour le troisième jours celui de la récupération des résultats d'analyses sanguines.

Consentement et adhésion
des sujets à l'étude

Application des
critères d'inclusions



Codification: assignation d'un
code anonyme

Mesures des paramètres anthropométriques et cliniques
Poids et taille et pression artérielle

Remplissage du formulaire de l'étude et distribution d'un feuillet modèle pour la transcription des données alimentaires
Prise d'un échantillon sanguin en vue des dosages des paramètres biologique sanguin
	Collecte et traitement des données
		Analyse statistique

RESULTATS

Oui Non

Ctrcp

	Pourcentage
Oui	96.667
Non	3.333
Total	100.000



100

80

60

40

20

Favorable Défavorable

Sterilet

	Pourcentage
Favorable	5.000
Défavorable	95.000
Total	100.000

100

90

80

70



40

60

50

30

20

10

0



Figure 1 : Pourcentage de réponse vis-à-vis de la prise de contraception.

PARTIE EXPERIMENTALE : Résultats 85

Avoir Fait N'avoir jamais fait

Bil _Bio

	Pourcentage
Avoir Fait	43.333
N'avoir jamais fait	56.667
Total	100.000



60

50

40

30

20

10

0

Figure 3: Pourcentage ayant fait ou pas un bilan biologique routinier.

Analphabet Primaire Moyen Secondaire

Niv_Scolaire

	Pourcentage
Analphabet	36.667
Primaire	31.667
Moyen	20.000
Secondaire	11.667
Total	100.000



40

35

30

25

20

15

10

5

Figure 4: Histogramme de fréquence concernant les niveaux d'études des femmes.

PARTIE EXPERIMENTALE : Résultats 86



5.817 2.198

N_Enfants

35

30

25

10

5

0

20

15

Moy. Dév. Std

0 2 4 6 8 10 12 14

N_Enfants

Figure 5: Distribution de fréquence du nombre d'enfant.



49.167 3.211

Age_meno

40

35

30

25

20

15

10

5

Moy. Dév. Std

37.5 40 42.5 45 47.5 50 52.5 55 57.5 60 62.5
Age_meno

Figure 6: Distribution des moyennes de l'âge de survenu de la ménopause.

PARTIE EXPERIMENTALE : Résultats 87

	Pourcentage
Sein exclusif	30.000
Artificiel exclusif	23.333
Mixte	46.667
Total	100.000



50

45

40

35

25

20

30

15

10

5

Sein exclusif Artificiel exclusif Mixte

Allaitement

Figure 7: Histogramme de fréquence relative au type d'allaitement.



22.5

20

17.5

15

12.5

10

7.5

5

2.5

De(>=) à(<) Nombre Pourcentage

23.910	25.000	11	18.333
25.000	26.090	21	35.000
26.090	27.180	5	8.333
27.180	28.270	7	11.667
28.270	29.360	3	5.000
29.360	30.450	9	15.000
30.450	31.540	3	5.000
	Total	59	98.333

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

IMC(Kg/m2)

PARTIE EXPERIMENTALE : Résultats 88



2.5

Glu_Sg (g/l) TG_Sg (g/l) Chol_Sg (g/l)

2.25

2

1.75

1.5

1.25

.5

.25

.75

	Moy.	Dév. Std
Glu_Sg (g/l)	1.130	.245
TG_Sg (g/l)	1.377	.371
Chol_Sg (g/l)	1.958	.407



12

10

6

4

2

8

0

70 75 80 85 90 95 100 105 110
Calcémie ( mg/l)

Calcémie ( mg/l)

89.875 9.004

Moy. Dév. Std

Figure 9: Histogrammes des moyennes des paramètres biologique sanguin.

	14 12 10 8 6 4
	2			Moy. Dév. Std
	0		AET (Kcal/j)	1729.413 140.805

1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100
AET

Figure 11: Distribution d'effectifs concernant les niveaux d'apports énergétique total AET.

70







Cal_lipidique cal_glucidique Cal _Protid ique

60

50

30

20

10





40

	Moy.	Dév. Std
Cal_lipidique	33.936	6.110
cal_glucidique	54.683	6.211
Cal_Protidique	11.381	2.221

PARTIE EXPERIMENTALE : Résultats 90



Glu_Alim (g/j) Sucre Amidon

250

225

200

175

150

125

100

75

50

25

	Moy.	Dév. Std
Glu_Alim (g/j)	216.205	17.619
Sucre	38.269	6.346
Amidon	198.057	32.237

Figure 13: Histogramme des apports moyens en glucides.



25

20

30

15

10

5

0

300 400 500 600 700 800 900 1000

Ca_Alim mg/j

De(>=) à(<) Nombre Pourcentage

400.000	600.000	25	41.667
600.000	800.000	27	45.000
800.000	1000.000	8	13.333
	Total	60	100.000

PARTIE EXPERIMENTALE : Résultats 91



110

105

100

95

90

85

80

75

70

65

400 500 600 700 800 900 1000

Ca_Alim mg/j

Figure 15: Graphe de régression entre calcémie vs calcium alimentaire (r=0.40).



30

28

26

24

22

20

18

400 500 600 700 800 900 1000

Ca_Alim mg/j



32

31

30

29

28

27

26

25

24

23

400 500 600 700 800 900 1000

Ca_Alim mg/j

Figure 17: Graphe de régression entre IMC vs Calcium alimentaire (r=-0.30).

INTERPRETATIONS ET DISCUSSIONS

Sur le plan des facteurs de risques, nous avons constaté un manque total d'informations vis-à-vis de certaines questions relatives à l'hygiène de vie sanitaire de la femme, aux conséquences de l'adoption d'un certain nombre de contraceptions chimique plutôt que la pose des stérilets.

Nous relevons un taux de réponses significatives élevées, 96% ont déclarées avoir pris une contraception ovale (fig. 1) et 95% avoir été défavorables aux stérilets (fig. 2).

Encore que plus de la moitié des femmes 57% n'ont pas fait l'objet d'investigation routinière, en terme de bilans biologiques (fig. 3). Dés lors pas moins de 68,32% des femmes de notre échantillon ne sont pas allé au-delà du primaire dans leur scolarité et parmi ces femmes un peu plus de la moitié 53% n'ont pas, pour une raison ou une autre, fréquenté l'école (fig. 4).

A cette insuffisance s'ajoute et pour plus de la moitié 51% ont un nombre d'enfants situé entre 6 et 12 (fig.5).

Concernant l'âge de survenue de la ménopause 95% l'ont eu entre 45 et 54 ans, seulement 2 d'entres elles (3%) ont eu une ménopause précoce (à 40 ans) et l'on enregistre auprès d'une seule femme un cas de ménopause tardive (fig.6).

Concernant l'histoire de l'allaitement, prés de la moitié ont pratiqué un allaitement mixte et seulement 30% concerne un allaitement exclusif au sein contre 23% ayant opté pour un allaitement artificiel exclusif (fig.7).

Concernant l'indice de corpulence des femmes, 20% d'entres elles ont un rapport Poids/Taille normal, 58,32% présentent un surpoids et 18,66% sont obèses (fig .8).

L'analyse sanguine a révélé des chiffres s'écartant des valeurs normales; pour la glycémie, 40% des bilans dénotent une hyperglycémie variant de 1,3 à 1,7 g/l contre 60% ayant une glycémie normale entre 0,8 et 1,2 g/l (fig.9).

Concernant la triglycéride ,65% des femmes ont des valeurs naturelles variant entre 0,8 et 1,5 g/l, le reste des femmes 35% présentent une hypertriglycéridemie variant entre 1,51 et 2,53 g/l (fig. 9, 13).

Les résultats issus de l'exploitation des feuillets alimentaires révèlent dans leur ensemble un chiffre moyen de l'apport énergétique total AET (1729,41 #177; 140,8) (fig.1 1).

Où les glucides participent dans 38% dans un taux de couverture préconisé par les normes 55% de l'apport calorifique total, 23% ont une alimentation leur apportant trop de glucides dont 91% sont représentées par l'amidon et seulement 9% sous forme de sucres simples (fig.13).

La couverture alimentaire en calcium pour cette catégorie de population de femmes reste au-dessous des recommandations (fig.14)qui sont évaluées entre 1000 et 1500 mg/j et de vitamines D (400 à 800 ui/j).

La calcémie étant dans les limites de normalité qui est en moyenne de 9O #177; 9

mg/l.

La calcémie, bien que normale, a été retrouvée en augmentation chez les femmes de poids normal 95 #177; 9 mg/l par rapport aux femmes présentant un surpoids 86 #177; 7 mg/l (fig.15) et une corrélation inverse entre les deux paramètres (r = 0,40).

Cette interprétation reste à établir en fonction de la protidémie des sujets (paramètre non dosé)

La négativité du bilan calcique (calcium sanguin de l'organisme) et l'apport alimentaire insuffisant stimule les résorptions osseuses afin de maintenir l'homéostasie du calcium plasmatique.

Une corrélation négative était retrouver entre la corpulence des femmes et la quantité de calcium apporté par l'alimentation.( r=-0.30).

En effet, si l'apport en calcium alimentaire persiste à des chiffres bas, la situation traduirait une baisse de la concentration plasmatique de calcium, se qui stimule la sécrétion des hormones calciotropes; celles-ci induirait une augmentation de la concentration intra adipositaire de calcium, qui elle-même agirait sur le métabolisme lipidique en favorisant le stockage (Zemel MB et al, 2000).

Une enquête reprise avec un effectif plus important, pourrait laisser voir se renforcer cette relation entre calcium alimentaire et l'indice de QUETELET.

Le surpoids a-t-il un effet protecteur contre l'ostéoporose des femmes? C'est une question qui reste à explorer ou bien peut être que la discordance du résultat obtenu repose sur des erreurs méthodologiques au niveau des relevés alimentaires; des études longitudinales sur de grands effectifs sont nécessaires pour évaluer l'effet de la ration calcique sur la perte osseuse post ménopausique.

CONCLUSION

Il est plus que certain de revoir la qualité et la quantité des apports nutritionnelles chez les femmes ménopausées; la situation engendrant un risque de sur leurs santés à cet âge de leur vie demeure multifactorielle.

Néanmoins, il faudrait oeuvrer vers la prévention qui est peu coûteuse par des conseils diététiques appropriés, sur le choix des aliments et leurs équivalents nutritionnels et énergétiques, la pratique d'une activité physique afin de lutter contre les surpoids et ses corollaires métaboliques avérés.

Insister sur une supplémentation calcique pouvant réduire le risque de fracture du col de fémur.

Le maintien d'une alimentation riche en calcium est primordial à tous les âges de la vie ; en son absence, une supplémentation médicamenteuse s'avère utile.

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13. http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/P2/Physio-LK/Metabolisme.pdf.

ANNEXE I

Régime alimentaire Ménopause, périménopause et alimentation

La ménopause désigne le moment où les menstruations cessent définitivement. Cette étape marque la fin des fonctions de reproduction de la femme. Elle est précédée d'une période appelée périménopause.

L'adaptation à un rythme hormonal qui cesse d'être cyclique pour devenir constant (ou basal) produit divers malaises qui débutent généralement à la périménopause et qui se poursuivent souvent pendant les premières années de la ménopause. Les hormones sont à la base de tous ces processus. Il est important de se rappeler que, bien que la femme ménopausée fabrique moins d'oestrogènes que le taux nécessaire pour la reproduction, ce taux est loin d'être nul et peut être déterminant sur les symptômes associés à la ménopause.

Voici donc des recommandations nutritionnelles qui, entre autres, peuvent aider à conserver un bon équilibre hormonal. Chacune est susceptible d'apporter plusieurs bienfaits, mais nous les avons regroupées en fonction de la prévention de quatre problèmes spécifiques reliés à la ménopause: prise de poids, bouffées de chaleur, perte de la masse osseuse et cancer du sein.

1. Prévenir la prise de poids excessive 1 .a. Éviter les régimes draconiens

Le poids est une donnée « programmée » dans l'organisme, et les régimes sévères perturbent ce programme, rendant l'atteinte du poids santé de plus en plus difficile.

· Attention aux « allégés ». Il faut se méfier des aliments dits allégés parce qu'on peut être porté à en manger davantage.

· De plus petits repas. Le métabolisme ralentit à partir de la périménopause,
ce qui devrait se traduire par une consommation moins élevée de calories.

· Ne jamais sauter un repas. Le déclin de la production hormonale amène une baisse de la sérotonine, un neurotransmetteur qui régularise l'appétit. Le fait

de manger des repas équilibrés trois fois par jour à des heures régulières évite les crises de faim.

? Petites collations. Les collations contenant des protéines permettent d'aborder le repas suivant de façon plus raisonnable.

1.b. Consommer beaucoup de fibres

Le régime équilibré d'une femme à la ménopause et à la périménopause devrait comprendre 30 g de fibres alimentaires par jour. Les fibres régularisent le taux de glucose dans le sang, ce qui permet d'être rassasiée plus longtemps en plus de contribuer à prévenir le cancer du sein.

1.b.1. Quantité de fibres alimentaires dans les aliments

Sources	Portions	Quantité moyenne de fibres alimentaires
Légumes	125 ml (1/2tasse)	2g
Légumineuses	125 ml (1/2tasse)	8g
Pains et céréales à grains entiers	Une tranche de pain Céréales froides 160 ml (2/3 tasse)	2 g
Fruits, noix diverses et graines	Un fruit Noix et graines diverses 60 ml (1/4 tasse)	3 g

1 .c. Consommer des protéines à chaque repas

Les protéines aident à maintenir un poids santé parce qu'elles stabilisent la glycémie et augmentent la sensation de satiété.

À PRIVILÉGIER	À ÉVITER
OEufs (2)
Poisson non pané, fruits de mer (90 g ou 3 oz)	Poisson pané ou en sauce
Volaille sans la peau (90 g ou 3 oz)	Peau de la volaille
Fromage à moins de 20 % de matières grasses (2 oz ou 60 g), fromage ricotta ou cottage (125 ml ou 1/2 tasse)	Fromage à plus de 20 % de matières grasses
Viandes maigres et dégraissées (90 g ou 3 oz)	Viandes grasses et non parées
Charcuteries végétariennes, cretons de veau ou de poulet (portions variables)	Charcuteries, pâté de foie gras, pâté de campagne, viandes froides, cretons de porc
Légumineuses (1 tasse), tofu ferme (90 g ou 3 oz), beurre d'arachide sans huile hydrogénée ni sucre ajouté (30 ml ou 2 c. à table)	Beurre d'arachide avec huile hydrogénée et sucre

2. Réduire les bouffées de chaleur

2.a. Consommer des aliments riches en phytoestrogènes tous les jours

Les phytoestrogènes peuvent réduire les bouffées de chaleur, prévenir la perte osseuse, aider à prévenir certains cancers et, en conjonction avec un régime faible en gras, réduire le taux de cholestérol sanguin. On recommande de consommer deux portions d'aliments riches en phytoestrogènes par jour. Toutefois, les femmes aux prises avec un cancer du sein, ou qui en ont déjà souffert, doivent éviter de consommer des aliments riches en phytoestrogènes.

BONNES SOURCES DE PHYTOESTROGÈNES	SOURCES FAIBLES DE PHYTOESTROGÈNES
Tofu^a (100 g ou 3 1/2 oz)	Huile de soya
Fèves de soya cuites (125 ml ou 1/2 tasse)	Miso
Fèves de soya rôties (30 g ou 4 c. à table)	Sauce soya et tamari
Boisson de soya^b (250 ml ou 8 oz)	Crème dessert de soya
Yogourt de soya (175 g ou 3/4 tasse)	Huile de lin
Tempeh (100g ou 31/2 oz)
Soya fermenté en poudre (30 g ou 3 c. à table)
Protéines de soya^c (10 g ou 1 c. à table)
Edamane (fèves soya vertes, fraîches ou congelées) (60 ml ou 1/4 tasse)
Farine de soya (60 ml ou 1/4 tasse)
Graines de lin moulues, brunes ou dorées (15 ml ou 1 c. à table)
Germes de trèfle (125 ml ou 1/2 tasse)

a. Le tofu ferme renferme plus de phytoestrogènes que le tofu mou.

b. Choisir une boisson de soya qui contient des isoflavones (sorte de phytoestrogènes).

c. Le taux de phytoestrogènes varie selon les méthodes de fabrication.

2.b. Limiter les excitants

Éviter de prendre des boissons contenant de l'alcool ou de la caféine à jeun ou entre les repas, car cela fait diminuer le taux de glucose sanguin et peut provoquer des bouffées de chaleur.

2.c. Limiter les sucres concentrés

PRIVILÉGIER

	À LIMITER
Desserts sans sucre ajouté (sucrés aux fruits), faits de farine complète	Desserts sucrés : gâteaux, tartes, biscuits, beignes, muffins, poudings
Lait de vache ou de chèvre, boisson de soya nature, yogourt nature	Crème glacée, yogourt glacé, yogourt aux fruits ou à la vanille, lait au chocolat, boisson de soya à la vanille ou au chocolat, boisson de riz
Fruits et légumes frais ou surgelés, jus de légumes sans sucre, jus de fruits sans sucre, marinades sans sucre, moutarde	Jus de fruits ou de légumes sucrés, pois en conserve sucrés, maïs en crème, cornichons, marinades, relish, ketchup, sauces sucrées
Caroube et brisures de caroube sans sucre; avec modération : miel, produits de l'érable, sirop de malt, sirop de riz; avec parcimonie : succédané de sucre	Sucre blanc, sucre brut, sucre de canne, cassonade, fructose, bonbons, chocolat, mélasse, caramel, sirop de maïs, confitures, gelées, marmelades, boissons gazeuses

Remarque

Dans la liste d'ingrédients d'un produit alimentaire, les mots dextrose, glucose, fructose, saccharose, maltose ou sucre inverti indiquent des sucres ajoutés.

3. Réduire la perte de la masse osseuse

3.a. S'assurer d'apports suffisants en calcium et en vitamine D

On retrouve 99 % du calcium dans les os et 1 % dans le sang. Le calcium aide à la prévention de l'ostéoporose. Les besoins en calcium après 50 ans sont de 1 200 mg par jour et de 1 500 mg par jour en cas d'ostéoporose.

Excellentes sources de calcium 275 mg et plus de calcium	Bonnes sources de calcium de 165 mg à 274 mg de calcium	Autres sources de calcium de 55 mg à 164 mg de calcium
1 tasse (250 ml) de lait de vache ou de chèvre ou de boisson de soya enrichie	30 ml (2 c. à table) de graines de sésame non décortiquées	30 ml (2 c. à table) de beurre d'amande ou 1/4 tasse d'amande
3/4tasse (175 ml) de yogourt de lait de vache ou de chèvre	90 g (3 oz) de saumon en conserve avec arêtes	1 artichaut
50 g (2 oz) de fromage à pâte dure	125 ml (1/2 tasse) de fromage ricotta ou 50 g (2 oz) de feta ou 50g (2oz) de fromage de chèvre semiferme	125 ml (1/2 tasse) de bok choy, de brocoli, de chou frisé (kale), de chou cavalier
100 g de tofu avec sulfate de calcium		60 ml (1/4 tasse) de figues séchées
		125 ml (1/2 tasse) de légumineuses cuites (haricots blancs, pois chiches, fèves noires, fèves soya)
		60 ml (1/4 tasse) d'algues: hijiki, wakamé ou varech
		5 à 8 huîtres moyennes

La vitamine D favorise non seulement l'absorption du calcium, mais aussi une meilleure rétention de celui-ci par le système osseux et une meilleure utilisation. Les besoins en vitamine D sont de 400 UI par jour après 50 ans, et de 600 UI après 70 ans. En cas d'ostéoporose, les besoins atteignent 800 UI par jour.

Les meilleures sources alimentaires de vitamine D sont le saumon, le maquereau, les sardines en conserve, le foie (boeuf, veau, poulet), le jaune d'oeuf, le lait de vache ou de chèvre et la boisson de soya enrichie.

3.b. Consommer des aliments riches en bore

Le bore est un minéral qui réduit l'élimination du calcium et du magnésium. Il aide aussi indirectement à soulager les bouffées de chaleur.

Excellentes sources de bore	Bonnes sources de bore
Avocat	Raisins rouges
Pruneau	Poire
Pêche	Prune
Jus de pruneau	Dattes
Raisins secs	Amandes
Haricots rouges cuits	Beurre d'arachide
Pois chiches cuits
Lentilles cuites
Noisettes

3.c. Remplir la moitié de l'assiette avec des fruits et des légumes

En plus de leurs propriétés anticancer, les fruits et légumes contiennent des minéraux alcalins (du potassium et du magnésium notamment), ce qui permet de neutraliser les acides et de diminuer la perte urinaire de calcium.

3.d. Éviter les excès de sodium et de protéines animales

Elles augmentent les pertes de calcium urinaire. Utilisez les fines herbes et les épices et moins de sel, consommez davantage de légumineuses et de tofu et moins de viande rouge.

4. Prévenir le cancer du sein

Tandis que certaines femmes manquent d'oestrogènes à la ménopause, d'autres en produisent trop, c'est le cas notamment des femmes qui ont un surplus de poids. Un excès d'oestrogènes (qui proviennent des cellules adipeuses) peut précipiter un cancer du sein. Une raison de plus de chercher à atteindre et à maintenir un poids santé.

4.a. Consommer des aliments riches en phytostérols

Ils pourraient exercer un effet protecteur sur le cancer du sein, les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose. Les phytostérols se retrouvent dans tous les aliments du règne végétal: légumes, noix et graines, céréales à grains entiers et légumineuses. L'huile de sésame en est une excellente source (délicieuse pour la vinaigrette). Une alimentation à tendance végétarienne procure beaucoup de phytostérols.

4.b. Consommer beaucoup de crucifères

On pense que ces légumes pourraient prévenir l'apparition de certains cancers hormonodépendants (comme peuvent l'être les cancers du sein et de l'endomètre). La famille des crucifères comprend: brocoli, chou, chou chinois, chou- fleur, chou-rave, chou de Bruxelles, cresson, moutarde, navet, radis, raifort, rapini, roquette et rutabaga. On les mange crus ou légèrement cuits.

4.c. Limiter et bien choisir ses matières grasses

Dangereux pour le cancer du sein, mais également pour le système cardiovasculaire, les gras saturés et trans sont à éviter: fritures, produits laitiers gras, viandes grasses, huiles hydrogénées, etc. Privilégiez l'huile d'olive ou de canola et limitez les huiles riches en oméga-6 comme l'huile de carthame, de soya et de maïs qui, en excès, peuvent aussi être dommageables.

» Source journal de la santé canadien 2005

Recommandations alimentaires du pour les femmes ménopausées
D'après OMS

Groupes alimentaires	Portions par jour			Commentaires
Fruits et légumes	· ·	5-10 1 portion =	·	Riches en anti-oxydants, vitamines et en fibres
	·	1 fruit ou légume de dimensions moyennes	·	Légumes et fruits vert foncé ou orangers
	·	250 ml (1 tasse) de laitue
	·	125 ml (1/2 tasse) de jus
Produits	·	5-12	·	Les fibres entraînent une
céréaliers	·	1 portion =		réduction du risque de
	·	1 tranche de pain; 1/2 pita ou		maladies cardiaques et de cancer
		brioche	·	Produits céréaliers
	·	30 g (1/4 tasse) de céréales		entiers ou enrichis
	·	250 g (1 tasse) de riz ou pâtes
Viandes et	·	2-3	·	Viandes, volailles et
substituts	·	1 portion =		poissons maigres
	·	50-100 g (2-4 oz) de boeuf, de	·	Pois secs, fèves, lentilles et produits de soja
		volaille et de poisson	·	Poissons d'eaux froides riches en omega-3
	·	250 g (1 tasse) de légumes
	·	100 g (1/3 tasse) de tofu
	·	30 ml (2 c.a.s.) de beurre d'arachides
Produits	·	2-4	·	Source élevée de calcium
laitiers	·	1 portion =	·	Addition de vitamine D
	·	250 ml (8 oz) de lait	·	Faible teneur en matières grasses
	·	175 g (3/4 tasse) de yogourt
	·	50 g (2 oz) de fromage
Sucre			·	Confitures, sirop, miel, bonbons à éviter
Huiles et matières			·	10% des calories en gras saturés
grasses			·	Huile d'olive et de colza
			?	Éviter les gras animaux, les huiles hydrogénées et les acides gras trans
Alcool	·	1-2	·	1-2 verres pour un effet
	·	1 verre =		protecteur cardiaque
	·	150 (5 oz) de vin	·	Plus de 2 verres
	·	350 (1 bouteille) de bière		augmentent le risque de cancer du sein
	·	50 ml (11/2 oz) d'alcool
Caféine	·	2-3	·	2-3 boissons caféinées par jour permises
			·	La caféine augmente la perte osseuse chez les personnes souffrant d'une carence en calcium.

ANNEXE II
Régal micro pour Windows version 2001



ANNEXE III









ANNEXE IV









HYPERCALCEMIE



OSTEOPOROSE



Source ;http :// lyon-sud.univ-lyon1 .fr/D4/Module_5/osteoporose.pdf