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Apport du dosage de l'ACE dans le dépistage et la prévention du cancer du colon( Télécharger le fichier original )par Fatima Benhamza Université d'Oran es-senia - DES 2009 |
o Valeur pronostique en fonction du caractère sécrétant de la tumeur primitive Il est très rare que des cancers à concentration initiale d'ACE élevée rechutent sans augmentation du marqueur. La sensibilité du test est supérieure si la tumeur primitive sécrète l'ACE, mais il existe des tumeurs non sécrétantes initialement dont la rechute sera marquée par des valeurs sériques d'ACE supérieurs à la valeur de référence. Dans une étude, au seuil de 5tg/l, la sensibilité de l'ACE pour le détection des rechutes qui est de 97% ( spécificité 88%) en cas d'ACE préopératoire supérieur à la valeur de référence, n'est plus que de 66% ( spécificité 94%) en cas d'ACE préopératoire inferieur à la valeur de référence. (Wang, 1994). Dans deux études menées chez des patients ayant une tumeur de stade C de Dukes initialement non sécrétant, la sensibilité d'une valeur sérique de l'ACE supérieure à la valeur de référence pour la détection des récidives est estimée à 36% (spécificité 93%) et 44%. Chez ces patients, l'augmentation de la concentration sérique du marqueur est pratiquement toujours associée à l'apparition de métastases viscérales. (Zeng, 1993) ; (Tobaruela, 1997). Pour certains auteurs, les tumeurs peu différenciées peuvent être suivies par le dosage de l'ACE si le marqueur est détecté par immunohistochimie dans la tumeur primitive. (Goslin, 1981) ; (Zeng, 1993). La valeur diagnostique de l'Ace varie en fonction du caractère sécrétant ou non de la tumeur mais un taux initial normal ne doit jamais exclure les marqueurs des paramètres de surveillance. o Valeur pronostique en fonction du site de récidive La sensibilité de l'ACE est d'environ 78% à 97% pour la détection des récidives intra hépatiques , de 75% pour les récidives rétro péritonéales, de 45% pour celles qui sont locorégionales et de 42 à 50% pour les métastases pulmonaires (Moertel, 1993) ; (Bergamashi, 1996).La sensibilité de l'ACE diminue en cas de métastases solitaires, dans l'étude de Moertel, elle est de 76% pour les métastases hépatiques solitaires alors que pour les métastases pulmonaires solitaires elle n'est que de 15%. La valeur diagnostic de l'ACE varie en fonction du site de la récidive. La sensibilité de l'ACE pour la détection des récidives est meilleure lorsque les récidives sont hépatiques que lorsqu'elles atteignent d'autres sites. o Valeur pronostique en fonction de la méthode d'appréciation des augmentations de l'ACE Plusieurs méthodes d'appréciation des augmentations des concentrations sériques de l'ACE ont été décrites. Elles peuvent être réparties en deux groupes, groupe des méthodes comparant le résultat à une valeur seuil et groupe utilisant la cinétique d'évolution des concentrations sériques de l'ACE. o Méthodes comparant le résultat à une valeur seuil Selon les pratiques, le seuil retenu pour la surveillance est un seuil individuel ou un seuil fixé pour l'ensemble des patients à partir de la valeur de référence (Tableau IV), (Lucha, 1997). Tableau IV : études ayant évalué la valeur diagnostique de l'ACE en fonction d'une méthode basée sur l'adoption d'une valeur seuil. (Lucha, 1997)
NB : nd= non défini L'interprétation des résultats de dosage de l'ACE en fonction d'un seuil individuel est le fait d'une équipe. Le seuil individuel est déterminé à partir de la ligne de base des concentrations de l'ACE post opératoire. Les augmentations de l'ACE sont interprétées avec un intervalle de confiance analytique de 95%. La valeur prédictive de cette méthode sur la découverte chirurgicale d'une récidive est de 88% dans la population initiale (Martin, 1977), mais le nombre important de faux positifs dus aux fluctuations individuelles en a limité la diffusion (Rittgers, 1978). La majorité des auteurs utilisent un seuil qui est égal à la valeur de référence ou à un multiple de cette valeur (Koch, 1982) ; (Lunde, 1982) ; (Szymendera, 1982) ; (Tate, 1982) ; (Carlson, 1983) ; (Graffner ; 1985) ; (Moertel, 1993) ; (Mc call, 1994) ; (Wang, 1994) ; (Lucha, 1997). o Lorsque le seuil est égal à la valeur de référence, la sensibilité pour la détection de récidive varie de 58% pour une spécificité de 93% à 90% pour une spécificité de 66%, la VPP varie de 41% à 79% et la VPN de 75% à 99%. o Lorsque le seuil est égal au double de la valeur de référence, la sensibilité pour la détection de récidive varie de 31% pour une spécificité de 96% à 78% pour une spécificité de 91%, la VPP varie de 65% à 89% et la VPN de 69% à 90%. L'analyse des études évaluant la fiabilité du test à plusieurs seuils d'interprétations montrent que l'adoption d'un seuil élevé permet d'améliorer la valeur prédictive du test, mais au prix d'une diminution importante de sa sensibilité (Steele, 1982) ; (Carlsson, 1983) ; (Denstman, 1986) ; (Moertel, 1993). o Méthodes utilisant une appréciation dynamique des concentrations sériques de l'ACE Plusieurs auteurs ont plaidé très tôt pour une appréciation dynamique des variations des concentrations sériques d'ACE, plus sensible que le seuil puisqu'elle permet de constater l'élévation du marqueur même dans la zone des valeurs normales, et plus spécifique puisqu'elle permet d'éliminer les variations transitoires des concentrations sériques du marqueur (Rittgers, 1978) ; (Staab, 1978). (Tableau V), (Mora, 1997). Tableau V : études ayant évalué la
valeur diagnostique de l'ACE en fonction
Pour certains auteurs, l'analyse cinétique se résume à la mise en évidence sur plusieurs prélèvements successifs d'une augmentation de la concentration de l'ACE par rapport à la ligne de base postopératoire (Szymendera, 1982) ; (Sugarbaker, 1987) ; (Mora, 1997) ; (Nakayama, 1997). Pour d'autres, l'analyse se pente intervient après transformation logarithmique log (1+ACE), ce qui met en évidence le caractère exceptionnel de l'augmentation du marqueur (Steele, 1982) ; (Boey, 1984) ; (Denstman, 1986), tab. Les malades qui demeurent en rémission clinique ont une pente d'évolution du marqueur sensiblement nulle. En cas de récidive, la valeur médiane de l'accroissement mensuel est de 5,8% dans l'étude de Steele et de 20% dans l'étude prospective de Boey. ( 20% de récidive en cas de récidive versus 0,3% en l'absence de récidive, p0,001). Une étude utilise un modèle mathématique tenant en compte de la croissance exponentielle de la tumeur, de la dilution du marqueur dans le compartiment vasculaire et de la contribution à la production du marqueur par le tissu normal. La sensibilité et la spécificité ne sont pas plus élevées que dans une approche cinétique plus simple (Carl, 1993). L'analyse de pente permet le calcul du temps de doublement du marqueur. Beaucoup d'autres s'accordent sur le fait que la perte d'accroissement est plus rapide en cas de métastase hépatique qu'en cas de récidive locale et que le temps de doublement pourrait constituer une aide pour la localisation des récidives ( Steele,1982) ; (Boey, 1984) ; (Carl,1993) ; (Umehara, 1993). Le temps de doublement du marqueur précédant le diagnostic de la rechute est un facteur pronostique sur la survie, une augmentation rapide des concentrations sérique du marqueur ayant une signification péjorative. (Staab, 1985) ; (Koreyema, 1997). Deux études comparant chez les mêmes patients l'efficacité de la comparaison, des résultats à différents seuils s et de l'analyse dynamique montrent que le meilleur accord entre la précision biologique de la récidive et la réalité est obtenue avec un seuil un peu supérieur à la valeur de référence mais que cet accord est inferieur à celui obtenu avec une analyse dynamique. (Steele, 1982) ;(Denstman, 1986). En conclusion : o L'ACE est le premier indicateur de récidive dans 65% des cas. o L'ACE est le marqueur de choix pour surveiller les patients atteints de cancer colorectal. o Il est très rare que des cancers à concentration sérique initiale d'ACE élevée rechutent sans augmentation du marqueur. o Il n'y a pas de méthodes standard pour apprécier l'augmentation des concentrations sériques d'ACE dans le cadre de la surveillance des patents après chirurgie curative. 1.6.4.3. Intérêt de la surveillance Une surveillance biologique soutenue incluant le dosage de l'ACE permet de prédire la survenue de récidive avec une avance de quelques semaines à quelques mois sur le diagnostique clinique ou radiologique, cette surveillance permet aussi le diagnostic de récidives à un stade où l'opérabilité est meilleure. Mais il n'existe pas à l'heure actuelle, à l'échelle d'une population de malades des suivis, de bénéfices démontrés, en temps de survie, résultant de cette avance au diagnostic et cette meilleure opérabilité. L'inclusion du dosage de l'ACE dans la surveillance des cancers du colon varie selon les comités d'experts : o Pas de surveillance se l'ACE en dehors d'essais thérapeutiques o Surveillance régulière de l'ACE chez les patients en état de supporter une thérapeutique autre que symptomatique. o En l'absence de consensus, la surveillance régulière des concentrations de l'ACE après chirurgie curative n'est pas recommandable systématiquement. La place du dosage de l'ACE dans le suivi des patients devra être évaluée à la publication études et au moment où des nouvelles techniques d'imagerie tel que le scanner hélicoïdal et de chirurgie tel le traitement percutané des métastases seront plus largement utilisées et que le traitement systématique du cancer aura gagné en efficacité. 2. Implication de la protéine â caténine-APC dans le développement du cancer du colon 2.1. Gène APC Localisé sur le bras long du chromosome 5, possédant 15 exons et codant pour une protéine de 311kda, constituée de 2844 acides aminés formant des homodiméres par sa partie aminoterminale. Elle est localisée au pole basolatéral de la cellule épithéliale colique. Son expression est d'autant plus importante que la cellule migre du fond de la crypte vers le sommet de la villosité. Outre la béta caténine, quatre partenaires de la protéine APC sont maintenant connus et forment avec elle des complexes protéiques. Il s'agit de la protéine EB1 de 30kda, dont la fonction est inconnue (Su et a!, 1995), la protéine DLG codée par un gène humain homologue du gène suppresseur de tumeur chez la drosophile « Disk large » (Matsumine et a!, 1996), de la glycogen synthase kinase 3béta (Rubinfield et al, 1996) et des microtubules composants du cytosquelette (Smithe et a!, 1994). Bien que l'interaction de la protéine APC avec EB1 et DLG soit probablement importante dans le processus de transformation maligne (puisque la plupart des altérations du gène APC dans les cellules tumorales coliques conduisent à la synthèse d'une protéine tronquée ne possédant pas ses domaines de liaisons), les avancées récentes sur la compréhension du rôle de la protéine APC sont venues de l'étude de la béta caténine. En effet, son interaction avec cette protéine semble être l'élément qui fait le lien entre deux processus apparemment différents ; l'adhésion et la prolifération cellulaire. (fig 12) (Rubinfield et a!, 1996).
Figure 12: structure du gène APC (Rubinfield et a!, 1996) 2.1.1. Mutations du gène APC et instabilité chromosomique L'analyse génétique des cancers colorectaux a permis de révéler l'existence de deux formes distinctes. La première retrouvée dans 15% des cancers, est associée à un défaut du système de réparation des mésappariements de l'ADN qui se traduit par une instabilité des microsatellites (Phénotypes MSI+ ou RER+) (Puig et al, 1999). La seconde, de loin la plus fréquente, puisque retrouvée dans 85% des cancers colorectaux, se caractérise par une instabilité chromosomique (Phénotype LOH+). L'origine de cette instabilité chromosomique n'était jusqu'à présent pas clairement identifié, mais deux articles récents montrent que les mutations de la protéine APC pourraient bien en être responsables. Deux équipes décrivent en effet dans Nature Cellul Biology que des cellules embryonnaires de souris homozygotes pour la mutation Min du gène APC acquièrent, au cours des passages en culture, des anomalies du nombre de chromosomes qui sont liées à un défaut de ségrégation des chromosomes. (Fodde et a!, 2001) ; (Kaplan et a!, 2001). L'allèle Apc min code pour une protéine tronquée de sa partie carboxyB terminale, qui ne peut alors ni se lier aux microtubules, ni participer à la dégradation de la béta caténine. D'autres mutations, comme la mutation Apc1638T, située dans une région plus distale, n'altèrent pas la fonction de dégradation de la béta caténine, mais provoquent aussi une instabilité chromosomique. Ceci suggère que cette instabilité n'est pas liée à un effet tanscriptionnel induit par le complexe béta caténine/TCF4. (Kaplan et a!, 2001). Les deux groupes observent que la protéine APC native est localisée, pendant la mitose, à l'extrémité positive des microtubules, au niveau des kinétochores. Il s'agit probablement d'un attachement physique de la protéine APC à l'extrémité des microtubules, car leur dépolarisation empêche cette localisation. La protéine mutée Apc min est incapable de se lier correctement aux kinétochores. Il existe alors une désorganisation du fuseau mitotique, de nombreux microtubules ne s'attachent plus aux kinétochores, et on observe parfois des centrosomes surnuméraires, ces anomalies étant très certainement à l'origine de l'instabilité chromosomique. L'interaction entre les microtubules et la protéine Apc se ferait par l'intermédiaire de la protéine EB1, dont la localisation normale au niveau des kinétochores disparaît dans les cellules exprimant la protéine Apc mutée. (Fodde et al. 2001). Les deux équipes émettent l'hypothèse d'un rôle de la protéine Apc dans la stabilisation des microtubules et leur attachement aux chromosomes. En outre, Apc interagit avec d'autres protéines du kinétochore, dont la protéine kinase BUB1qui intervient dans le point de contrôle mitotique. (Kaplan et al, 2001), cependant la signalisation de cette interaction n'est pas connue. La fonction de la protéine Apc n'est donc pas restreinte à celle de gène suppresseur de tumeur, mais pourrait aussi être essentielle à une ségrégation correcte des chromosomes lors de la mitose. Son altération pourrait aussi rendre compte de l'aneuploïdie observée lors de la transformation maligne des cellules. 2.1.2. Le gène APC, un partenaire essentiel de la voie Wnt La protéine Apc joue un rôle majeur dans le contrôle de l'activité de la voie de signalisation Wnt. Cette voie aboutit à la formation du complexe de transactivation béta caténine /TCF4, qui active la transcription de nombreux gènes cibles, en particulier l'oncogène C-Myc ou la cycline D1. La protéine Apc favorise la dégradation de la béta caténine au sein d'un complexe contenant aussi l'axine et la glycogène synthase kinase 3béta. La principale conséquence des mutations inactivatrices d'Apc est l'accumulation de la béta caténine dans le cytosol et le noyau et donc l'activation de la voie Wnt. S'il est bien établi qu'Apc a un rôle de gène suppresseur de tumeur, il semble cependant que ce ne soit pas sa seule fonction. En effet la protéine Apc peut se lier par sa partie carboxy-terminale, aux microtubules soit par l'intermédiaire de EB1, une protéine qui est elle-même associée à l'extrémité positive des microtubules, ceci suggérait que Apc puisse jouer un rôle dans l'organisation du cytosquelette ou dans celle du fuseau mitotique. (He et al. 1998). 2.2. Caractérisation d'une voie importante dans la signalisation de la carcinogénèse colorectale : voie Wnt 2.2.1. Signalisation Wnt/ â-caténine La voie de signalisation Wnt / wingless joue un rôle important au cours du développement embryonnaire en modulant l'expression des signaux intercellulaires qui contrôlent la croissance, la migration, le déterminisme et la polarisation cellulaire. (Bellaiche et perrimon, 1997). Elle a été particulièrement étudiée au cours du développement chez le nématode, la drosophile et les amphibiens, mais ses constituants sont très conservés chez les vertébrés. Dans les tissus adultes, elle participe au contrôle de la prolifération cellulaire. Une activation anormale de cette voie par mutation de l'un ou l'autre de ses composants joue également un rôle important dans un grand nombre de cancers humains. (Romagnolo, 1997). Cette voie est alors appelée souvent voie APC/béta caténine/TCF. Que ce soit au cours du développement ou de la carcinogenèse, la clé de voûte de cette voie est la béta caténine ; lorsque la voie est inactive, celle-ci est dégradée, lorsque la voie est active, elle est libérée dans le cytoplasme où elle exerce ses fonctions. (Romagnolo, 1997). Dans la position « off », la béta caténine est partie intégrante d'un complexe multiprotéique constitué de l'axine (ou son homologue le conductine), de la protéine phosphatase PP2A, de la glycogen synthase kinase 3béta et d'Apc. Au sein de ce complexe l'interaction entre l'axine et GSK3béta semble favoriser la phosphorylation de la béta caténine et sa dégradation ultérieure par le protéasome. La position « on » est obtenue de manière différente selon qu'il s'agit d'un processus normal du développement ou d'un processus de carcinogenèse. Dans le premier cas, l'activation des récepteurs Frizzled par la fixation de Wnt conduit à la phosphorylation de la protéine Dishevelled qui, par son association à l'axine, empêche la GSK3béta de phosphoryler ses substrats parmi lesquels se trouve le béta caténine, rendant ainsi la liberté à cette dernière. Dans les cancers, indépendamment de toute activation du récepteur Frizzled, c'est l'inactivation ou l'activation de gènes codants pour des protéines impliquées dans le complexe phosphorylant la béta caténine qui bloque la dégradation de béta caténine. Le plus souvent, il s'agit de mutation d'Apc mais il peut aussi s'agir de mutation au niveau de séquences répétées codantes du gène codant pour l'axine, ou celles activatrices, dans l'exons 3 du gène codant pour la béta caténine au niveau des sites de phosphorylation. Dans tous les cas, lorsqu'elle n'est pas dégradée, la béta caténine s'accumule dans le cytoplasme, une partie a un rôle dans l'adhérence cellulaire en s'associant avec les E-cadhérines et l'actine du cytosquelette pour former les fonctions gap. Une autre partie de la béta caténine libre est véhiculée dans le noyau où elle s'associe aux facteurs de transcription TCF/LEF, modulant ainsi leur activité et activant l'expression d'un grand nombre de gènes cibles (Fig13) , (Behrens et al, 1996) ; (Korinek et al, 1997).
Figure 13: représentation schématique des différents partenaires de la béta caténine (Korinek et al, 1997). 2.2.2. La â caténine l'élément clé dans les mécanismes de régulation de la voie Wnt Il y'a peu de temps encore, on limitait le rôle de la béta caténine et son homologue Armadillo, chez la drosophile, aux processus d'embryogenèse et aux mécanismes cellulaires permettant l'adhésion des cellules entre elles. (Peifer et al, 1997) ; (Resnik et al, 1997). En effet la béta caténine est d'une part, l'un des éléments du signal de transduction qui participe au développement axiale de l'embryon, et d'autre part, l'un des composants des jonctions adherens. (Heasman et al, 1994) ; (Kemler et al, 1993). Plus récemment l'étude de la cancérogenèse colique. En particulier, l'intérêt qui lui a été porté dans la carcinogenèse colique a permis de montrer que la béta caténine semble être un acteur majeur de la transformation maligne d'une cellule épithéliale colique. En particulier, l'intérêt qui lui a été porté dans la carcinogenèse colorectale a commencé à prendre de l'ampleur lorsqu'elle a été reconnue comme l'un des partenaires cellulaires de la protéine Apc. (Su et al, 1993) ; (Rubinfield et al, 1995). Les mutations du gène de la béta caténine affectent la région aminoterminale de la protéine la rendant réfractrice à sa régulation par APC. La béta caténine n'est pas essentiellement dans le colorectal mais aussi dans de nombreux autres cancers. (Piard et al, 2002). 2.2.2.1. Structure de la â caténine Trois domaines importants ont été identifiés sur la béta caténine o Le domaine N-terminale, composé de 149 acides aminés, possédant de nombreux sites de phosphorylation par GSK-3b, par la caséine Kinase (CKIa) et un site de fixation (sérine 33/37) à la protéine b-TrCP initiatrice du processus de dégradation par le protéasome. o Domaine central comprenant 12 ARD (Armadillo Repeat Domain) de 42 acides aminés chacun. Reconnaissant notamment la protéine Apc, l'axine/conductine ou encore les facteurs de transcription de la famille TCF. o Un domaine C-terminal de 108 acides aminés ayant une fonction, lui permettant de jouer au niveau nucléaire son rôle d'activateur de la transcription (Fig 14.) (Peifer, 1997).
Figure14: structure de la â caténine (Peifer, 1997). 2.2.2.2. Rôle de la â caténine Dans une cellule normale et en l'absence des facteurs de la famille wnt la concentration de béta caténine est maintenue à un niveau très faible par une dégradation constitutive de la protéine par le protéasome. (Aberle et a!, 1997). Dans les processus de développement, les facteurs de la famille wnt induisent, par l'intermédiaire de leurs récepteurs membranaires Frizzled et l'activation de la protéine cytoplasmique intermédiaire Dishevelled, une déstabilisation de ce complexe en inhibant l'activité de la GSK3béta. L'élévation du niveau de béta caténine libre cytoplasmique dans les cellules tumorales coliques est suivie de la translocation nucléaire de la protéine. La béta caténine ne possédant pas de séquence de nucléarisation, pourrait être transloquée vers le noyau en s'associant aux facteurs Tcf/Lef via son domaine ARD. (Behrens et al, 1996) ; (huber et a!, 1996). Cette translocation peut cependant être indépendante des facteurs Tcf/Lef. (Fogotto et a!, 1998). Dans le noyau, le complexe béta caténine/Tcf-Lef se lie à des gènes cibles par l'intermédiaire du domaine de liaison à l'ADN des facteurs Tcf/Lef, alors que les domaines d'activations transcriptionnelle sont apportés par la béta caténine. Dans les cellules coliques présentant des mutations d'APC ou de béta caténine, ce complexe active de façon constitutive la production de gènes dont les produits contribuent à la progression tumorale. (TableauVI) C-Myc est un facteur de transcription oncogénique dont les gènes cibles produisent des protéines impliquée, notamment dans le régulation du cycle cellulaire et de l'apoptose. Le gène C-Myc a récemment été identifié comme une cible directe du complexe de la béta caténine/Tcf-Lef. (He et a!, 1998). Son promoteur contient des séquences consensus de liaison à l'un des facteurs de la famille Tcf, « cf-4 binding élément ». Il est surexprimé dans les cellules tumorales coliques présentant une mutation d'APC ou de béta caténine. L'activation incontrôlée du complexe transcriptionel béta caténine/Tcf-Lef expliquerait donc la surexpression de C-Myc très fréquemment dans les formes héréditaires ou sporadiques des cancers colorectaux. La cycline D1, un autre régulateur important du cycle cellulaire, a été identifié comme une cible directe du complexe béta caténine_Tcf. (Shtutman et a!, 1999). Cela expliquerait sa surexpression dans 30% des adénocarcinomes et polypes adénomateux du colon. La matrilysine est une protéine de la famille des métalloprotéinases. Elle est impliquée dans les processus de dégradation de la matrice extracellulaire nécessaire à l'invasion tumorale et la formation e métastase. Deux sites de liaison à Tcf-4 ont été identifiés sur son promoteur et sa transcription est activée par le complexe béta caténine-Tcf-4 (Crawford et a!, 1999). La matrilysine est surexprimée dans 80% des adénomes et des carcinomes coliques humains résultant de la mutation générale ou somatique d'APC. Son expression est totalement corrélée à celle de la béta caténine dans les tumeurs. Elle est également retrouvée dans les polypes précancéreux, contrairement aux autres métalloprotéinases qui sont exprimées tardivement au cours de la carcinogenèse. La gastrine, puisant stimulant de la sécrétion acide gastrique, est également un facteur de croissance pour les cellules tumorales coliques. Les produits issus s'une mutation post-traductionnelle incomplète de l'hormone surexprimés dans les cancers du colon, jouent un rôle important dans la prolifération des cellules normales ou tumorales de la muqueuse colique. (Van Solinge et a!, 1993) : (Wang et a!, 1996) ; (Koh et a!, 1999). L'analyse du gène de la gastrine a révélée l'existence de plusieurs sites de liaisons potentiels du facteur Tcf. (Koh et a!, 2000). Sur des cellules en cultures, l'expression d'une forme constitutivement active de béta caténine augmente l'expression du gène de la gastrine. Inversement, la transfection d'un mutant dominant négatif TCF4 inverse cet effet. L'activation du gène de la gastrine par le complexe béta caténine-tcf4 pourrait donc contribuer à la progression tumorale des cellules coliques. Il semble claire que la béta caténine puisse être définie comme un oncogène jouant un rôle important dans la progression tumorale colique. Elle est constitutivement activée très précocement au cours de le carcinogenèse par les altérations géniques qui peuvent soit l'affecter directement, soit touché des protéines impliquées dans la régulation de sa dégradation tel que APC, GSK3béta. Son activation constitutive conduit à l'expression dérégulée des gènes cibles impliqués dans des processus cellulaires tel que la prolifération ou l'invasion qui ont un rôle important dans la progression tumorale (Fig 15) (Koh et a!, 2000).
Figure 15: role de la béta caténine (Koh et al, 2000). TableauVI : liste des gènes cibles de la â caténine dans les cancers du colon humain. (Kolligs et a!, 2002).
2.3. La régulation de l'activité de la â caténine 2.3.1. Les protéines GSK-3b et Axine Dans toutes les cellules normales, la sérine/thréonine GSK3b joue un rôle clé dans le processus de dégradation de la béta caténine. En phosphorylant la béta caténine sur plusieurs sites consensus situés dans son domaine aminoterminal, elle permet une reconnaissance de la protéine par des ubiquitines ligases. La béta caténine ubiquitinylée est alors rapidement dégradée par le protéasome. Plusieurs études ont notamment démontré que des délétions de la partie aminoterminale de la béta caténine conduisent à son accumulation dans le cytosol. In vitro, la béta caténine est peu phosphorylée par GSK3b car il n'y a pas d'interaction directe entre ces deux protéines. In vivo, dans le complexe protéique quaternaire : béta caténine, GSK3b et protéine Apc. Elle contribue au rapprochement de la ligase GSK3b et ses substrats et facilite leur phosphorylation. (Ikeda et a!, 1998) ; (Hart et a!, 1998). Dans ce complexe, la phosphorylation de la protéine Apc augmente son association avec la béta caténine et la phosphorylation de cette dernière. (Rubinfield et al, 1996). La phosphorylation de l'axine/conductine par GSK3b augmenterait la stabilité de la protéine. L'accumulation de la béta caténine dans les tumeurs colorectales résulte essentiellement d'altérations géniques de l'un de ses partenaires, mais cependant aucune mutation au niveau de GSK3b n'a été détectée (fig 16), (Reya, Clevers, 2005).
Figure 16 : Régulation de la â caténine la GSK-3b (Reya, Clevers, 2005). La GSK-3b est elle aussi sujette à de nombreux mécanismes de régulation. Elle peut être inhibée par phosphorylation en sérine9 (Tsujio et a!, 2000) ; (Grimes et Jope, 2001). De nombreuses kinases ont été décrites pour être responsable de ces modifications comme la p 70S6kinase, p 90rsk (leur effet peut être réversible par la PP2A) (Sutherland et a!, 1993), Akt (Cross et a!, 1995). ILK (Intergin Linked Kinase) (Delcommenne, 1998), des protéines kinases (Cook et a!, 1996) ; (Tsunjio et a!, 2000) et des protéines kinases dépendantes d'AMP cyclique (Protéine Kinase A) (Li et al, 2000). La formation de complexes protéiques, médiées par les protéines associées à la GSK-3b, est également un autre moyen pour la réguler. En effet, rappelons que l'association de la GSK-3b au sein du complexe APC/Axine/ â caténine est responsable de son activation. La fixation de Frat-1 sur la GSK-3b, facilitée par la protéine Disheveled, entraine son inhibition et sa séparation de l'axine (Li et a!, 1999) ; (Tsujo et a!, 2000) ; (Grimes et Jope, 2001). Enfin la GSK-3b peut être activée par phosphorylation en tyrosine 216, ce qui augmente son activité enzymatique. Le sort et son équipe ont montré que Fyn pourrait directement phosphoryler la GSK-3b en tyrosine 216 et donc l'activer. (Lesort et a!, 1999). De plus, une élévation transitoire de la concentration intracellulaire de Ca2+entraîne également l'activation de la GSK-3b (Hartigan et Johnson, 1999). 2.3.2. Régulation de la â caténine par APC L'Apc se lie à la béta caténine (Rubinfield et a!, 1993) ; (Su et a!, 1993) qui a été originellement associé à la zone d'adhérence des cellules épithéliales. La béta caténine se lie au domaine cytoplasmique des cadhérines et à l'alpha caténine. Elle est reliée au réseau d'actine via l'alpha caténine. L'Apc se lie à la béta caténine par deux régions différentes (fig 17) (Su et a!, 1993). Bien que de nombreux mutants de l'Apc aient perdu au moins l'un des deux sites de fixation, ils gardent la capacité de se lier à la béta caténine.
Figure 17: interaction entre béta caténine et Apc (Su et al, 1993). L'Apc pourrait jouer un rôle important dans l'adhérence cellulaire par ses capacités de liaison avec la béta et gama caténine (plakoglobine) en modulant l'expression de béta caténine libre et fixée dans la cellule. En effet, certaines lignées de cellule du colon qui expriment l'Apc mutée contient des taux importants de béta caténine. La transfection de ces cellules avec l'Apc sauvage ou avec des fragments contenant la partie centrale des 20 acides aminés réduit significativement la quantité totale de la béta caténine. (Munemitsu et a!, 1995). Une surexpression de l'apc sauvage induit une augmentation du catabolisme de la béta caténine. La région de l'Apc responsable de la régulation de la béta caténine est localisée dans la partie centrale de la molécule, qui est également le domaine phosphorylable par la GSK3b. (Rubinfield et a!, 1996). La forme phosphorylée de l'Apc aurait une affinité plus importante pour la béta caténine que la forme non phosphorylée. L'hypothèse émise est que l'Apc « pressentirait » l'excès de béta caténine intracellulaire. Elle s'associerait alors plus fortement à la GSK3b qui la phosphoryle et à la béta caténine pour en démarrer la dégradation protéolytique, via la voie ubiquitine-protéasome. (Aberle et al, 1997). 2.3.3. La fixation de Disheveled au sein du complexe multi protéique Les analyses génétiques de Dsh l'ont défini comme un médiateur positif de la voie Wnt, positionné en aval du récepteur et en amont de la â caténine. (Noordemer et al, 1994). La famille de protéine Dsh ne possède pas de fonction enzymatique connue, mais comporte de nombreux sites d'interaction potentiels avec de nombreuses protéines ; un domaine NT DEP. Il a été décrit chez la drosophile, que l'expression ectopique de Dsh activait la voie Wnt (Yanagawa et al, 1995). Disheveled, a trouvé son homologue chez les mammifères (Dv1), ainsi que sa place au sein de la voie Wnt. En effet, l'interaction de la protéine Wnt avec Frizzled va activer la protéine Disheveled selon des mécanismes encore mal connus. En revanche, il a été montré après activation de la voie Wnt que DvI et l'axine interagissent par leurs domaines DIx respectifs (Kishida et al, 1999). La liaison Dv1 sur l'axine déstructure le complexe de dégradation. Les kinases n'ont donc plus accès à la â caténine qui peut ainsi s'accumuler dans le cytoplasme. (Sub et al, 2001). De plus, il a été démontré que la caséine kinase Ie active ( CKIe) régule positivement la voie de signalisation Wnt en déstabilisant le complexe de dégradation. Elle agit en aval de Dv1 mais en amont de la GSK-3b. (Gao et al, 2002). Une 3eme kinase, Par-1, est également décrite comme régulateur positif de la voie Wnt, notamment en interagissant et en phosphorylant directement Dv1. (Sun et al, 2001). Un autre mécanisme, régulant négativement la voie Wnt via Dv1 a été décrite. En effet la protéine I Dax (Inhibition of Dv1 Axin complex) interagit avec le domaine PDZ de Dv1 et inhibe la formation du complexe Dv1/Axine. (Hino et al, 2001). De même une nouvelle protéine nommée Axam (A Xin Molecule) entre en compétition avec Dv1 pour se lier à l'axine, sans empêcher GSK-3b, â caténine ou PP2A de s'y lier. Ces deux protéines empêchent ainsi Dv1 d'inhiber la phosphorylation de la â caténine par GSK-3b (Kadoya et al, 2000). Il se pourrait que le signal Wnt lève l'inhibition pour Axam et I Dax de la liaison de Dv1 à Axine (Sun et a/, 2001). 2.3.4. Régulation de la 3 â - caténine par Frat-1 En absence de stimulation de la voie Wnt, l'axine se lie à la GSK-3b, â caténine et APC, permettant ainsi à GSK-3b de phosphoryler la 3 â caténine. Dv1 se fixe au complexe en interagissant avec l'axine, mais ne parait pas jouer un rôle important en absence de signal Wnt. Dv1 se fixe également à un peptide nommé Frat-1 (Frequently Rerrangedin AdvandT Cell Lymphonas I). La voie Wnt mène à la déstabilisation de la GSK-3b de l'axine avec l'aide de Dv1 et Frat-1. Ceci suggère que dv1 serait capable de recruter Frat-1 au niveau du complexe comprenant l'axine. Ainsi, il pourrait agir avec la GSK-3b après stimulation par Wnt. (Li et a!, 1999). La protéine GBP homologue de Frat-1 chez le xénope a été décrite pour etre capable d'inhiber la phosphorylation et la dégradation de la â caténine in vitro (Salic et a!, 2000). Bien que Frat-1 contribue au développement du cancer dans un modèle de souris transgénique, son rôle dans les cancers humains n'est pas bien documenté. 2.3.5. Autres voies de régulation La compétition entre les différents partenaires de la â caténine participe à sa régulation. Par exemple, la surexpression des cadhérines provoque le recrutement de la majorité de la â caténine au niveau des jonctions adhérentes, ceci réduit sa capacité à se complexer avec les facteurs de transcription Tcf/LEF, et inhibe alors la transcription méfiée par la â caténine. (Orsulic et a!, 1999). L'effet inverse est obtenu en sur exprimant le facteur Tcf (Simcha et a!, 1998). L'état de cancérisation pourrait donc dépendre du rapport cadhérines/Tcf/LEF. Les interactions â caténine /cadhérines entrent également en compétition avec le complexe de dégradation (APC, Axine....) protégeant ainsi la â caténine, impliquée dans l'adhésion cellulaire, de la dégradation par le protéasome. 2.4. Mécanismes de dégradations de la â carénine 2.4.1. Le protéasome Le complexe formé autour de l'axine mène à la dégradation de la â carénine par le protéasome à l'aide de la kinase GSK-3â. En effet, la â caténine posséde une séquence consensus DSGXXS dont les phosphosérines (S33 et S37) sont reconnues par la â-TrCP. (Kitagawa et a!, 1999). L'ubiquitination des protéines requière l'action conjuguée de trois enzymes qui forment une cascade de réactions de transfert d'ubiquitine ligase : une enzyme d'activation E1, une enzyme de conjugaison E2 et une ubiquitine ligase E3 (Kitagawa et a!, 1999). Directement après avoir été phosphorylée par GSK-3â, la â caténine est prise en charge par â TrCP qui catalyse son ubiquitination. Le protéasome 26S va alors pouvoir la reconnaître et la dégrader. Â-TrCP est lui-même un des gènes cibles de la voie Wnt. Ainsi, plus les gènes cibles de Wnt sont activés, plus il y aura de â-TrCP pour dégrader la â caténine. C'est une boucle de rétrocontrôle négatif. Des résultats récents montrent que siah-1 (homologue humain du Drosophilia Sevenln Absentia), protéine dont l'expression est sous le contrôle de P53 et qui est impliqué dans l'arrêt du cycle cellulaire, a également la capacité de dégrader la â caténine. Cette dégradation est indépendante de la phosphorylation de la â caténine par GSK-3 â. Elle ne nécessite pas la protéine â-TrCP servant de récepteur à la â caténine phosphorylée et constituant le premier signal pour l'ubiquination et la dégradation de la â caténine (Liu et a!, 2001). Cependant, une autre protéine, Eb1 est utilisée par siah-1 dans le but d'ubiquitiner et de dégrader la â caténine (Fig18) (Matsuzawa et Reed, 2001).
Figure 18 : dégradation de la béta
caténine par le protéasome Conclusion ConclusionUne surveillance biologique soutenue incluant le dosage de l'ACE permet de prédire la survenue de récidive avec une avance de quelques semaines à quelques mois sur le diagnostic clinique ou radiologique et permet aussi le diagnostic des récidives à un stade où l'opérabilité est meilleure. Cependant, il n'existe pas à l'heure actuelle, à l'échelle d'une population de malades suivis, de bénéfice démontré, en termes de survie, résultant de cette avance au diagnostic et de cette meilleure opérabilité. L'inclusion du dosage de l'ACE dans la surveillance des cancers du côlon varie selon les comités d'experts. Les options sont les suivantes : pas de surveillance de l'ACE en dehors d'essais thérapeutiques ou surveillance régulière de l'ACE chez les patients en état de supporter une thérapeutique autre que symptomatique. En l'absence de consensus, la surveillance régulière des concentrations sériques de l'ACE après chirurgie à visée curative d'un cancer du côlon n'est pas recommandable de façon systématique. En tout état de cause, elle n'est envisageable que chez les sujets en état de supporter une thérapeutique autre que symptomatique en cas de documentation d'une récidive tumorale. Dans tous les cas, la place du dosage des marqueurs tumoraux dans le suivi des patients traités devra être réévaluée à la publication de nouvelles études randomisées et quand de nouvelles techniques d'imagerie (tomographie à émission de positons utilisant le 18 Fluorodéoxy-glucose, scanner hélicoïdal, etc.) et de chirurgie (traitement percutané des métastases, etc.) seront validées ou plus largement utilisées et que les thérapeutiques systémiques des cancers auront gagné en efficacité. Il semble clair que la beta-caténine puisse être définie comme un oncogène jouant un rôle important dans la progression tumorale colique. Elle est constitutivement activée très précocement au cours de la carcinogenèse par des altérations géniques qui peuvent soit l'affecter directement, soit toucher des protéines impliquées dans la régulation de sa dégradation, telles que APC ou GSK3beta Son activation constitutive conduit à l'expression dérégulée de gènes cibles impliqués dans des processus cellulaires tels que la prolifération ou l'invasion qui jouent un rôle important dans la progression tumorale. Références bibliographiques (1), www.chu-rouen.fr/ssf/phenobioch/digestion.html Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes), éd. Conférence de consensus Prévention, dépistage et prise en charge des cancers du côlon [On-Line]. Paris : Anaes ; 29-30 janvier 1998. Available : URL : http://www.anaes.fr. Aberle H, Bauer A, Stappert J, Kispert A, Kemler R. Beta-catenin is a target for the ubiquitin-proteasome pathway. EMB O 1 1997 ; 16 : 3797-804. 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"Qui vit sans folie n'est pas si sage qu'il croit." | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
