1.2.3-Les analogues des nucléosides et des
nucléotides thérapeutiquement
actifs
1.2.3.1-Définition
Les analogues structuraux des nucléosides et des
nucléotides sont des molécules
proches des molécules biologiques du point de vue
fonctionnel et structural, ils sont
chimiquement modifiés par substitution, addition ou
délétion de groupes ou d'éléments
spéciaux.
La modification peut porter sur :
_ La structure du sucre par inversion, remplacement ou
suppression de groupements
hydroxyles, le cycle peut être modifié par
ouverture ou par substitution d'atomes qui le
constituent.
_ La structure base azotée par ajout ou suppression de
groupements fonctionnels ; dans d'autres cas des hétérocycles de
synthèse peuvent être utilisés (Roy, 2004). Les analogues
des nucléosides et des nucléotides sont d'importants agents
anticancéreux (chimiothérapeutiques) et
antiviraux (réduction de la charge virale) qui
concurrencent les substrats naturels (effet
compétitif), ce qui perturbe la synthèse de
l'ADN et /ou de l'ARN et qui a pour conséquence le
déclenchement de l'apoptose (
Krishnan et al., 2002).
1.2.3.2-Mécanisme d'action
Les analogues structuraux des nucléotides et des
nucléosides sont suffisamment
proches des molécules biologiques pour s'incorporer
dans le métabolisme et suffisamment
différents pour le perturber. Leur action se traduit
par :
_ la formation d'ADN et/ou d'ARN non fonctionnels ;
_ l'inhibition de l'ADN polymérase responsable de la
réplication de l'ADN et donc de la
multiplication cellulaire ;
_ l'inhibition de la transcription de l'ADN en ARN et celle de
l'ARN en ADN sous l'effet
de la transcriptase inverse responsable de la
réplication des rétrovirus ;
_ le blocage de la traduction de la protéine
correspondante (thérapie antisens).
1.2.3.3-Administration
Les analogues de nucléotides et de nucléosides
(par exemple le ddI ou didanosine
(VIDEX®) analogue de l'adénosine, le 3TC ou
lamivudine (EPIVIR®) analogue de la
cytidine, le ténofovir (VIREAD®).....) sont
généralement administrés sous forme de (désoxy)
ribonucléosides. Ils sont administrés sous forme inactive, ils
sont qualifiés pour cela de promédicaments. L'entrée dans
la cellule des composés triphosphates métaboliquement actifs est
impossible [du fait de leur charge fortement négative ils ne peuvent
traverser la membrane cellulaire et donc ne peuvent entrer dans la cellule
où ils peuvent agir]. Ils deviennent actifs seulement après leur
transformation en dérivés triphosphates, grâce aux
Nucléosides Mono Phosphates Kinases (NMPK), et aux nucléosides
diphosphates kinases ou NDPK de la cellule hôte ou de celles du virus
présent dans la cellule.
1.2.3.4-Effets secondaires
Les analogues nucléosidiques ont été les
premiers traitements à être utilisés contre le
SIDA, seuls d'abord puis en association. Le recul permet de
voir le bénéfice évident de ces traitements. Mais des
effets indésirables sont connus et nombreux pour chaque classe.
Les analogues de nucléosides peuvent être
incorporés dans l'ADN de la cellule normale, menant à la
toxicité et à la mort cellulaires et à des effets
secondaires tels que : l'hypertension, la diarrhée, la fonte musculaire,
les hypertrophies du foie et du pancréas, la neuropathie
périphérique, l'anémie et les maux de tête. A
l'échelle cellulaire la mitochondrie est la composante la plus sensible
aux analogues nucléosidiques, car l'ADN mitochondrial ne possède
pas de système de réparation. La présence d'un grand
nombre de mitochondries endommagées donne lieu à une production
excessive d'acide lactique qui correspond à une augmentation du taux
d'acide lactique (sous forme de lactates) dans le plasma sanguin
accompagnée d'une baisse du pH, du CO2 total et des bicarbonates.
Lorsque le taux d'acide lactique dans le sang s'élève
considérablement, une affection appelée acidose lactique
se produit, ces symptômes sont : la fatigue, des douleurs
abdominales, un essoufflement et des nausées.
Les analogues de nucléosides pourraient jouer un
rôle dans la survenue du syndrome
de lipodystrophie. Cette appellation recouvre plusieurs
syndromes différents, qui peuvent
s'associer, lesquels correspondent à des troubles du
métabolisme des graisses. D'une part, la perte de masse graisseuse ou
lipoatrophie, affectant particulièrement le visage, les membres
supérieurs et inférieurs, les fesses (elle ne doit pas être
confondue avec le syndrome de dénutrition ou wasting syndrome) et
d'autre part une obésité tronculaire avec graisse
périviscérale, une hypertophie mammaire et une masse graisseuse
au niveau de la nuque (bosse de bison). Enfin la dyslipémie (anomalies
des lipides sanguins) est parfois incluse, à tort, dans le terme de
lipodystrophie. Elle est mise en évidence par le bilan lipidique avec
dosage du cholestérol et des triglycérides dans le sang (Hosein,
2001).
Le même auteur rapporte dans sa publication, que des
chercheurs en France ont comparé l'effet de diverses combinaisons de
nucléosides sur la production de graisses et d'insuline dans
l'organisme, leurs résultats laissent penser que l'usage à long
terme d'analogues nucléosidiques donnerait lieu à des pertes de
graisses sous-cutanées. De plus, les
sujets recevant le d4T se sont avérés plus
susceptibles d'avoir un taux de triglycérides élevé dans
le sang.
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