2.2.2 Découverte de nouveaux médicaments
avec le criblage virtuel
Le criblage virtuel est la stratégie in-silico
la plus utilisée pour l'identification de composés
(»hits») dans le cadre de la recherche de nouveaux
médicaments. Celui-ci fait désormais partie intégrante de
la plupart des programmes de recherche de composés bioactifs, que
ceux-ci se déroulent en milieu académique ou industriel, car il
constitue un complément essentiel au criblage biologique
haut-débit. Le criblage virtuel permet l'exploration de grande
chimiothèques ( > 106 molécules) à la
recherche de composés actifs vis-à-vis d'une cible
thérapeutique donnée. Ce processus vise à réduire
de façon significative la chimiothèque de départ à
une liste limitée de composés jugés les plus prometteurs.
Cette approche conduit souvent à une nette amélioration de la
»concentration» de molécules actives pour la cible
»hit-rate», tandis qu'une sélection aléatoire
de molécules de la chimiothèque ne saurait fournir un tel
enrichissement. Ainsi, le temps aussi bien que les coûts de
l'identification de nouveaux composés peuvent être réduits
de façon remarquable. Plus précisément, le recours au
criblage in-silico, en préalable à un criblage
biologique à plus petite échelle, permet d'ajuster au mieux le
nombre de tests expérimentaux »in-vitro» en fonction
des contraintes budgétaires et temporelles. Quand les conditions le
permettent, le criblage biologique peut être employéen
parallèle au criblage virtuel, afin d'èvaluer
l'efficacitéde ce dernier et de pouvoir améliorer les
paramètres des programmes informatiques utilisés. La pertinence
de la molécule employée est la première condition pour le
succèes d'un criblage virtuel, bien avant celle des algorithmes
utilisés pour la recherche de touches au sein de la molécule. En
effet, seule une librairie de composés suffisamment diverse peut
garantir une exploration satisfaisante de l'espace chimique, maximisant ainsi
les chances de découvrir de nouveaux composés. Par ailleurs, pour
éviter de perdre du temps avec des molécules possédant des
caractéristiques incompatibles avec celles de composés
d'intérêt pharmaceutique, le processus de criblage comporte
généralement une étape préliminaire de filtrage.
Cette tâche, qui peut être prise en charge par des programmes
spécialisés, consiste à exclure les composés
toxiques. Ensuite, ne sont retenus que les composés obéissant
à des définitions empiriques simples du profil de molécule
active.
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