Développement d'un portail web pour le criblage virtuel sur la grille de calcul

20 novembre 2014

Institut de la Francophonie pour l'Informatique

Mémoire de fin d'études pour l'obtention du diplôme de Master II Informatique

Option : Réseaux et Systèmes Communicants

Développement d'un portail web pour le criblage
virtuel sur la grille de calcul

Promotion 17-RSC

Rédigépar :

Louacheni Farida

Sous l'encadrement de :
Dr.Nguyen Hong Quang
Dr.Doan Trung Tung
Dr.Bui The Quang

Remerciements

Ce travail de stage de fin d'études a étéeffectuéau sein du Laboratoire MSI à l'Institut de la Francophonie pour l'Informatique, sous la direction du Docteur Nguyen Hong Quang, auquel je tiens à exprimer ma profonde gratitude, et ma vive reconnaissance pour m'avoir confiéce sujet.

J'adresse mes plus vifs remerciements au Dr.Doan Tung Tung et Dr.Quang Bui The de m'avoir encadréet prodiguémaints conseils. Je suis très reconnaissante à tous les enseignants de l'IFI pour la qualitéde l'enseignement qu'ils nous ont offerts.

Ma reconnaissance infinie à mes très chers parents qui m'ont enseignéla persévérance dans mes études, qui m'ont toujours étéd'un grand secours par leur soutient et leur encouragement, ainsi mes adorables soeurs et mon très cher frère et mon ami Yacine-Malek.

Enfin, un immense merci à mes amis qui m'ont toujours soutenue.

Résumé

À l'heure actuelle, la grille de calcul est en train de devenir une force motrice majeure pour de nouvelles approches pour la collaboration de science à grande échelle. Plusieurs programmes nationaux et internationaux eScience ont favoriséla collaboration entre chercheurs de différents domaines scientifiques.

Dans le domaine biomédicale, plus précisement dans la recherche de nouveaux médicaments pour les maladies infectieuses. La grille de calcul a initiéplusieurs projets à grande échelle dans les approches de criblage de médicaments in-silico. Le projet WISDOM a étéparmi les premiers projets dans le domaine public qui a fait usage de la grille tout en permettant le docking in-silico pour simuler l'in-teraction de médicaments potentiels avec des protéines cibles. Le docking in-silico est la première étape dans le processus de criblage virtuel, il est considérécomme l'une des approches les plus prometteuses afin accélérer et de réduire les coûts de développement de nouveaux médicaments pour les maladies négligées.

Bien que, de nombreuses applications ont étédéveloppées pour permettre le criblage virtuel dont le but d'accélérer le processus de recherche des médicaments. Une barrière critique de ces programmes est leur complexitéen terme d'utilisation et de prévoir des procédures concises pour les utilisateurs réguliers.

L'objectif de ce travail est de développer un portail web conviviale pour effectuer le criblage virtuel, et de déployer un très grand nombre de docking sur la grille de calcul. Pour atteindre ce but, la grille de calcul a étéutilisépour accélérer la recherche et la découverte de nouveaux médicaments in-silico et traitements pour les maladies infectieuses.

Abstract

Grid computing is currently developing into a major driving force for new approaches towards collaborative large scale science. Several national and international eScience programs have fostered collaboration between researchers from different scientific domains.

In the biomedical field, more precisely in drug discovery for infectious diseases. Grid computing has initiated several projects on large scale in-silico drug screening approaches. The project WISDOM was amongst the first projects in the public domain that made use of grid enabled in-silico docking to simulate the interaction of potential drugs with target proteins. In-silico docking is the first step in the virtual screening process, which is one of the most promising approaches to speed-up and to reduce the costs of the development of new drugs.

Although, many applications have been developed to allow in-silico screening, but a critical barrier of these programs is the lack of a suitable, easy, simple way to use and to provide concise procedures for regular users.

The main goal of this work is to develop a user-friendly web portal to perform virtual screening and to deploy a large number of docking on grid computing. To achieve this goal, the grid computing was used to accelerate research and discovery of new drugs in-silico for infectious diseases.

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Table des matières

1 Introduction 1

1.1 Problèmatique 1

1.2 Notre contribution 2

1.3 Plan du mémoire 2

2 État de l'art 3

2.1 Conception de médicaments in-silico 3

2.2 Criblage virtuel »Vitual Screening» 4

2.2.1 Introduction 4

2.2.2 Découverte de nouveaux médicaments avec le criblage virtuel. . . 6

2.2.3 Les différentes stratégies du criblage virtuel 6

2.2.4 Criblage virtuel à haut débit 7

2.2.5 Conclusion 7

2.3 Docking 9

2.3.1 Introduction 9

2.3.2 Approches du docking 10

2.3.3 Principe du docking 11

2.3.4 Outils de Docking 12

2.3.5 Conclusion 13

2.4 AutoDock 14

2.4.1 Docking avec AutoDock 15

2.4.2 Conclusion 17

2.5 Grille de calcul 18

2.5.1 Introduction 18

2.5.2 Grille de calcul 18

2.5.3 Organisation virtuelle 19

2.5.4 Architecture générale d'une grille de calcul 20

2.5.5 Composants de la grille 21

2.5.6 Fonctionnement de la grille 22

2.5.7 Avantages & Défis de la grille 24

2.5.8 Conclusion 24

2.6 Portail GVSS 26

2.6.1 Introduction 26

2.6.2 La plate-forme GAP 27

2.6.3 Architecture GVSS 28

2.6.4 Conclusion 29

2.7 Plate-formes utilisés 30

2.7.1 WISDOM 30

2.7.2 DIRAC 33

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3 Implémentation 37

3.1 Architecture du système proposée 37

3.2 Outils utilisés 38

3.3 Conception du portail 41

3.4 Développement du portail du web 48

3.4.1 Les services web 48

4 Expérimentation & Résultats 52

4.1 Conclusion 63

5 Conclusion & perspective 64

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Table des figures

1		Processus de conception de médicaments in-silico [11]		4
2		Criblage Virtuel in-silico		5
3		Docking protéine-ligand		10
4		Étapes du Docking		11
5		Illustration de docking/scoring [6]		12
6		Comparaison des programmes de docking [16]		13
7		Procédures de docking avec AutoDock		15
8		La grille de calcul		19
9		Couches de la grille de calcul		21
10		Architecture de grille de calcul [10]		23
11		Portail GVSS		27
12		Architecture Service de criblage virtuel GAP (GVSS) [7]		29
13		Architecture WPE [9]		31
14		Intergiciel DIRAC		33
15		Architecture DIRAC [20]		35
16		Architecture du système proposée		38
17		Workflow soumission de job sur la grille avec Taverna		39
18		Diagramme de classe du portail web		42
19		Cas d'utilisation pour le Ligand		43
20		Cas d'utilisation pour la Protéine		44
21		Cas d'utilisation pour les paramètres de grille		45
22		Cas d'utilisation pour le docking		46
23		Cas d'utilisation pour l'administrateur du portail		47
24		Modèle MVC		48
25		Description des services web implémentés		49
26		Workflow des services web du portail		51
27		Interface d'accueil du portail web		52
28		Interface de création d'un nouveau compte		53
29		Interface d'authentification		53
30		Interface de gestion des utilisateurs		54
31		Interface d'ajout d'un nouveau Ligand		54
32		Interface de liste des Ligands disponibles		55
33		Interface de gestion des protéines		55
34		Interface de modification d'une protéine		56
35		Interface d'ajout de fichier de paramètres de la grille		56
36		Interface d'ajout d'un nouveau projet de docking		57
37		Vérification d'ajout du nouveau projet		57
38		Soumission de job de docking		58
39		Téléchargement du résultat de docking		58

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40

	Fichier log de docking »dlg»	59
41	Soumission du projet de docking ProjectZinc1OKE	59
42	Téléchargement du résultat de docking	60
43	Enregistrement du résultat du job sur la grille de calcul	60
44	Les fichiers dlg 4 glg du docking	60
45	Les fichiers log de docking et de la grille dlg 4 glg	61
46	Téléchargement du résultat des jobs	62
47	Les fichiers des jobs soumis en parallèle	63

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1 Introduction

Par le passé, un grand nombre de médicaments ont étédécouverts tout simplement grâce à l'identification de principes actifs extraits de substances naturelles historiquement utilisées dans la médecine non-conventionnelle, ou même par hasard, ce qu'on nomme »sérendipité». Mais plus le nombre de médicaments connus augmente et plus les probabilités de faire une telle découverte sont faibles. Par la suite, les avancées dans le domaine de la synthèse chimique ont conduit à une démarche de recherche systématique permettant l'élaboration de nouveaux médicaments de plus grande efficacité. La découverte de nouveaux médicaments »drug discovery» est un processus extrêmement long et fastidieux, 12 à 15 ans peuvent s'écouler entre la découverte de la molécule et la mise à disposition du médicament auprès des patients. Les nouvelles méthodes permettant la découverte de nouveaux médicaments se doivent donc d'innover afin de mettre en évidence des molécules encore inconnues ayant un certain potentiel d'activitésur des cibles biologiques connues [Davis et al,2003]. Les outils mis en place doivent être capables de guider les chimistes médicinaux dans le choix des molécules à cribler et à synthétiser.

Les stratégies de criblage virtuel, ou in-silico, sont donc depuis quelques années employées en tant qu'alternative ou de façon complémentaire. Ces techniques sont en général assez faciles à mettre en place, pour un coût bien moindre que les criblages expérimentaux. De plus, l'évolution technologique constante de ces dernières décennies a permis d'accélérer considérablement le temps de calcul nécessaire à la simulation de systèmes complexes ou de bases de données de plusieurs milliers de molécules. Le criblage virtuel est donc aujour-d'hui employédans de nombreux projets, afin de sélectionner, au sein de vastes librairies de molécules, un nombre restreint de composés à cribler expérimentalement.

1.1 Problèmatique

L'axe principal de ce travail se situe dans le domaine de bio-informatique. Plus précisement dans la recherche et la découverte de nouveaux médicaments pour les maladies dangereuses comme: HIV, Ebola, fièvre de dengue,..., par le biais de techniques informatiques. Le défi se situe au niveau de la conception de nouveaux médicaments, qui est un processus long et très onéreux, et au niveau du déployement d'un grand nombre de docking sur la grille de calcul. Cependant, les outils existants sont en manque de moyen simple pour fournir des procédures concises pour les utilisateurs réguliers (biologistes, chimistes, etc) afin d'ar-ranger les ressources pour mener un amarrage moléculaires massif. Par conséquent, ces derniers rencontrent plusieurs difficultés et problèmes lors de l'utilisation de ces applications, ce qui entraîne une grande perte de temps et d'argent afin d'accélérer la recherche de nouveaux traitements pour les maladies négligées.

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1.2 Notre contribution

Notre contribution repose sur le développement d'un portail web pour le criblage virtuel en utilisant la grille de calcul pour faciliter la découverte et la recherche de nouveaux médicaments pour les maladies graves et négligées. Nous proposons une interface conviviale et facile à utiliser pour les utilisateurs non-expérimentés (chimistes, biologistes,

médecins....) en informatique et en grille de calcul. Afin de favoriser l'intéropérabil^itéentre le portail web et les services de grille de calcul, nous proposons une architecture qui permettra une analyse et un traitement fiable des requêtes des utilisateurs finaux.

1.3 Plan du mémoire

Ce mémoire sera organiséen 4 parties présentant respectivement : l'état de l'art, implémentation & conception, démonstration & résultats, conclusion & perspectives. Dans la première partie, un état de l'art est présentéqui passe en revue le criblage virtuel, le docking, suivie de l'outil AutoDock. Ensuite nous abordons la technologie de grille de calcul, le portail GVSS et les plate-formes WISDOM qui est déployée dans la découverte de nouveaux médicaments et DIRAC. La deuxième partie du mémoire présente l'implémentation du portail, qui se focalisera sur l'architecture proposée, la conception et l'implémentation du portail. L'avant dernière partie porte sur la démonstration du portail muni des résultats obtenus. À la fin, ce mémoire ce termine par une conclusion générale et quelques perspectives.

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2 État de l'art

Aujourd'hui, les projets scientifiques produisent et analysent une quantitéd'information sans précédent, ce qui nécessite une puissance de calcul jamais vue auparavant. Les leaders dans ce défi de traitement de données sont les expériences du LHC au CERN, qui accumulent des dizaines de pétaoctets de donnés chaque année. Cependant, il se révèle que d'autres domaines scientifiques s'approchent aussi de ces limites. Par conséquent les utilisateurs devons exploiter les ressources disponibles à travers le monde de manière aisée et facile. Plusieurs travaux existent qui illustrent le développement et le déploiement des applications sur l'infrastructure de la grille de calcul, et qui ont montréune utilisation efficace des ressources de cette dernière. Les utilisateurs sont rarement experts en informatique et en grille de calcul. Pour cette raison ils ont besoin d'un moyen qui facilite l'accès aux ressources de la grille dont ils ont besoins d'un coté, et qui cache la complexitéde l'in-frastructure sous-jacente de l'autre coté. Dans cette partie, nous allons décrire en détail la technique du criblage virtuel ainsi l'amarrage »Docking», le principe de la grille de calcul et son rôle dans la découverte de nouveaux médicaments pour les maladies négilgées et dangereuses. Puis, nous présentons le portail GVSS et la plate-forme WISDOM déployer pour accéder aux services de grille de calcul et DIRAC.

· Nomenclature

- Ligand, une structure, généralement une petite molécule qui se lie à un site de liaison.

- Récepteur, une structure, généralement une protéine qui contient le site de liaison actif.

- Site de liaison, zones de protéines actives qui interagissent physiquement avec le ligand pour la formation d'un composé.

2.1 Conception de médicaments in-silico

La conception de médicaments assistée par ordinateur emploie la chimie computationnelle pour la découverte, l'amélioration et l'étude de médicaments et molécules biologiquement actives. En effet, l'outil informatique aide la conception de médicaments à des étapes spécifiques du processus :

· Dans l'identification des composés potentiellement thérapeutiques, en utilisant le criblage virtuel »virtual screening».

· Dans le processus d'optimisation de l'affinitéet de la sélectivitédes molècules potentielles vers les têtes de série »lead» ou appelés encore prototypes.

· Dans le processus d'optimisation du lead de série par rapport aux propriétés pharmacologiques recherchées tout en maintenant une bonne affinitéde cette molécule.

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Toutes ces étapes d'intervention de l'outil informatique sont présentées dans le schéma récapitulatif suivant.

FIGURE 1 - Processus de conception de médicaments in-silico [11]

2.2 Criblage virtuel »Vitual Screening»

L'identification d'une cible pharmaceutique peut se faire par différentes méthodes. Une fois la cible identifiée diagnostiquée, il faut tester un ensemble de molécules candidates sur cette cible, selon un processus qualifiéde screening. On distingue deux types de criblage : le criblage virtuel, qui est réaliséin-silico , tout en permettant la réalisation de manière

rapide et à moindre coût des prédictions de l'activitédes molécules. Et le criblage réel ^àhaut débit, quand à lui il permet de tester rapidement »in-vitro» l'activitéde composés

biologiques, et cela est limitépar le nombre de composés à tester en un temps raisonnable et par le coût des tests.

2.2.1 Introduction

Le terme criblage virtuel ou »Virtual Screening» regroupe un ensemble de techniques computationnelles ayant pour objectif l'exploration de bases de composés à la recherche de nouvelles molécules. Une analogie souvent utilisée compare ces techniques à des filtres qui permettraient de constituer des ensembles de molécules partageant certaines propriétés et de sélectionner les plus susceptibles d'interagir avec une cible donnée [13].

Aujourd'hui, le criblage virtuel est largement utilisépour identifier de nouvelles substances bio-active et pour prédire la liaison d'une grande base de donnée de ligands à une cible particulière, dans le but d'identifier les composés les plus prometteurs. Il s'agit d'une méthode qui vise à identifier les petites molécules pour l'interaction avec les sites de protéines cibles afin de faire des analyses et des traitements ultérieures. Plus précisement, le criblage virtuel est défini comme l'évaluation automatique de très grandes banques de composés à l'aide de programmes informatiques, il se référe à une série in-silico, qui est une

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technique effectuer à base d'ordinateur ou par l'intermédiaire des modèles mathématiques et des simulations informatique, qui aide dans la découverte de nouveaux médicaments et de déterminer de nouveaux composés les plus susceptibles pour se lier à une molécule cible d'une structure 3D connue [2].

FIGURE 2 - Criblage Virtuel in-silico
(http: // serimedis. inserm. fr )

Compte tenu de l'augmentation rapide du nombre de protéines, le criblage virtuel continue à croitre comme une méthode efficace pour la découverte de nouveaux inhibiteurs et de nouveaux médicaments. Il est utilisédans les premières phases du développement de nouveaux médicaments. Il a pour but de sélectionner au sein de chimiothèques varièes des ensembles réduits de molécules dont le potentiel d'activitéenvers la cible thérapeutique visée est supérieur à celui des autres molécules [Enyedy Egan, 2008], c-à-d, les molécules qui peuvent influencer l'activitéde la protéine cible. Dans ce cas, le criblage a pour objectif l'identification des motifs structuraux essentiels dans la liaison ligand-récepteur, et la discrimination des meilleurs composés au sein de chimiothèques orientées comprenant des molécules appartenant à une même série.

Le criblage virtuel est très utile et considérécomme un outil efficace pour accélérer la découverte de nouveaux traitements et la recherche des bibliothèques de petites molécules afin d'identifier les structures qui sont les plus susceptibles de se lier à une cible de médicament, généralement un récepteur de protéine [14]. Il dépend de la quantitéd'in-formation disponibles sur la cible d'une maladie particulière. Les techniques de criblage virtuel sont devenues des outils indispensables dans la chimie médicinale qui offrent un moyen d'améliorer la phase de découverte de médicaments. Elles sont utilisées de manière quotidienne aussi bien dans les laboratoires de recherche publics que dans les grands laboratoires pharmaceutiques.

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2.2.2 Découverte de nouveaux médicaments avec le criblage virtuel

Le criblage virtuel est la stratégie in-silico la plus utilisée pour l'identification de composés (»hits») dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments. Celui-ci fait désormais partie intégrante de la plupart des programmes de recherche de composés bioactifs, que ceux-ci se déroulent en milieu académique ou industriel, car il constitue un complément essentiel au criblage biologique haut-débit. Le criblage virtuel permet l'exploration de grande chimiothèques ( > 10⁶ molécules) à la recherche de composés actifs vis-à-vis d'une cible thérapeutique donnée. Ce processus vise à réduire de façon significative la chimiothèque de départ à une liste limitée de composés jugés les plus prometteurs. Cette approche conduit souvent à une nette amélioration de la »concentration» de molécules actives pour la cible »hit-rate», tandis qu'une sélection aléatoire de molécules de la chimiothèque ne saurait fournir un tel enrichissement. Ainsi, le temps aussi bien que les coûts de l'identification de nouveaux composés peuvent être réduits de façon remarquable. Plus précisément, le recours au criblage in-silico, en préalable à un criblage biologique à plus petite échelle, permet d'ajuster au mieux le nombre de tests expérimentaux »in-vitro» en fonction des contraintes budgétaires et temporelles. Quand les conditions le permettent, le criblage biologique peut être employéen parallèle au criblage virtuel, afin d'èvaluer l'efficacitéde ce dernier et de pouvoir améliorer les paramètres des programmes informatiques utilisés. La pertinence de la molécule employée est la première condition pour le succèes d'un criblage virtuel, bien avant celle des algorithmes utilisés pour la recherche de touches au sein de la molécule. En effet, seule une librairie de composés suffisamment diverse peut garantir une exploration satisfaisante de l'espace chimique, maximisant ainsi les chances de découvrir de nouveaux composés. Par ailleurs, pour éviter de perdre du temps avec des molécules possédant des caractéristiques incompatibles avec celles de composés d'intérêt pharmaceutique, le processus de criblage comporte généralement une étape préliminaire de filtrage. Cette tâche, qui peut être prise en charge par des programmes spécialisés, consiste à exclure les composés toxiques. Ensuite, ne sont retenus que les composés obéissant à des définitions empiriques simples du profil de molécule active.

2.2.3 Les différentes stratégies du criblage virtuel

Suivant la nature de l'information expérimentale disponible, on distingue deux approches distinctes pour le criblage virtuel. La première se base sur la structure de la cible, qui est connue sous le nom de »structure-based virtual screening», qui rapporte souvent aux algorithmes de docking protéine-ligand. Elle consiste à estimer la complémentaritéstruc-turale de chaque molécule criblée avec le site actif considéré. En revanche, ces méthodes sont généralement plus coûteuses en puissance de calcul et leur emploi requiert souvent une expertise plus importante.

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La seconde, reposant sur la connaissance d'un nombre suffisant d'information concernant une ou plusieurs molécules actives de référence, est appelée »ligand-based virtual screening». Cette approche est rapide et relativement simple à mettre en oeuvre, mais son majeur inconvénient est l'interdépendance envers les informations de référence utilisées pour construire le modèle de prédiction d'affinité. Bien que ces deux approches soient surtout utilisées de manière exclusive, leur combinaison lors du criblage permet de maximiser les chances de succès pour identifier de nouvelles touches »hits». Dans le cadre de ce travail, nous utilisons l'approche »structure-based».

2.2.4 Criblage virtuel à haut débit

La simulation de docking moléculaire est une procédéutile pour la prédiction des potentiels interaction des complexes de petite molécule dans des sites de liaison de protéines, ces informations sont indispensables dans la conception de médicaments basée sur la structure (SBDD) »Structure Based Drug Discovery» [4]. Plusieurs programmes de docking, comme DOCK, GOLD, Autodock, Glide, LigandFit et FlexX, etc se sont montrés utiles dans le pipeline de la découverte in-silico de médicaments. La méthode de base derrière la simulation de docking moléculaire est de générer toutes les conformations possibles d'une molécule de docking et évaluer entre eux l'orientation la plus favorable en tant que mode de liaison de la molécule à l'aide d'une fonction de scoring. Une recherche exhaustive sur toutes les conformations correctes d'un composéest un processus qui consomme beaucoup de temps. Par conséquent, une simulation de docking efficace pour le criblage à grande échelle à haut débit (HTS) consommera de grandes ressources informatiques. Il nécessite quelques Tera-flops par tâche pour effectuer le docking de milliers de composés pour une protéine cible. Cependant, les outils existants manquent de moyen simple pour prévoir des procédures de façon concise pour les utilisateurs régulier afin d'organi-ser les ressources pour mener un amarrage moléculaires massives. La technologie de la grille commence une nouvelle ère de criblage virtuel en raison de son efficacitéainsi que son rapport coût-efficacité. Le coût des tests in-vitro traditionnelle est généralement très élevélors du criblage à grande échelle est menée. Le criblage virtuel fournit aux scientifiques un outil efficace pour sélectionner les potentiels composés pour les tests in-vitro. En conséquence, le criblage virtuel à haut débit pourrait bien économiser énorme somme d'argent comparant aux tests in-vitro classique.

2.2.5 Conclusion

Nous avons introduit le concept, les stratégies de criblage virtuel. Ce dernier est une approche informatique visant à prédire des propriétés de librairies de molécules. Avec l'essor considérable de données expérimentales publiquement disponibles, cette discipline a enregistrédes progrès considérables quant au débit, la qualitéet la diversitédes prédictions possibles. Un inventaire des applications du criblage »in-silico» est donné, tout en gardant

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une attention particulière à des cas concrets d'utilisation ainsi qu'au développements futur. Le criblage virtuel fournit une solution complémentaire pour le criblage virtuel à haut débit »HTS», oùil comprend des techniques de calcul novatrices. L'avantage du criblage virtuel »in-silico» est donc de fournir une petite liste de molécules à tester expérimentalement et ainsi réduire les coûts et gagner du temps. On peut aussi explorer rapidement de nombreuses molécules pour se focaliser ensuite, au niveau expérimental, sur les molécules les plus intéressantes. Les difficultés intrinsèques aux techniques à haut débit ainsi que celles rencontrées lors des étapes d'optimisation des molécules chimiques, ont encouragéle développement de nouvelles approches, telles que les techniques de criblage virtuel par docking moléculaire.

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2.3 Docking

2.3.1 Introduction

La modélisation de la structure d'un complexe protéine-ligand est très importante pour la compréhension des interactions de liaison entre un composépotentiel »ligand» et sa cible thérapeutique »protéine», et pour la conception de médicaments à base de structure moderne.

Le docking ou »amarrage, arrimage» est une procédétrès utile qui vise à prédire l'inter-action potentiel de la structure d'un complexe moléculaire à partir des petites molécules dans les sites de liaison de protéine afin d'accélérer la recherche et la découverte de nouveaux médicaments in-silico (c-à-d à l'aide d'ordinateur), »Le docking in-silico est la détermination de la structure 3D des complexes protéiques à l'échelle atomique, qui permet de mieux comprendre la fonction biologique de ces complexe [1]». Plus précisement, le docking consiste à trouver la meilleure position d'un ligand (petite molécule) dans le site de liaison d'un récepteur (protéine) de façon à optimiser les interactions avec un récepteur, évaluer les interactions ligand-protéine de façon à pouvoir discriminer entre les positionnement observées expérimentalement et les autres. De façon générale, le docking a pour but de simuler l'interaction entre les molécules in-silico, et les résultats obtenus servent à prédire la structure et les propriétés de nouveaux complexes [3].

Historiquement, les premiers outils de docking obéissaient au principe dit: »lock-and-key» (principe clef-serrure), selon lequel le ligand qui représente la clef, est complémentaire au niveau géométrique du site actif du récepteur, qui représente la serrure [Yuriev et al., 2011]. Les ligands sont des petites molécules destinées à inhiber l'activitéd'une protéine, qui constitue le récepteur. Il permet aussi, de prédire la structure intermoléculaire entre deux molécules en une structure tridimensionnelle 3D, les modes de liaison ou les conformations possibles d'un ligand à un récepteur, et de calculer l'énergie de liaison. La technique de docking prévoit également la résistance de la liaison, l'énergie du complexe, les types de signaux produits et estime l'affinitéde liaison entre deux molécules. Elle joue un rôle très important dans l'aide à la décision, afin de déterminer quel ligand candidat interagira le mieux avec un récepteur protéine cible [15].

Le docking protéine-ligand est utilisépour vérifier la structure, la position et l'orientation d'une protéine quand elle interagit avec les petites molécules comme les ligands. Son but

est de prédire et de classer les structures résultant de l'association entre un ligand donnéet une protéine cible d'une structure 3D connue.

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FIGURE 3 - Docking protéine-ligand

Le docking ligand-protéine reste donc la méthode la plus souvent employée, car elle permet une évaluation rapide de bases de milliers, voire de millions de molécules.

En principe, un programme de docking doit être capable de générer les modes de liaison attendus pour des ligands dont la position adoptée au sein du site actif est connue dans un temps raisonnable. Pour cela, il est nécessaire que l'algorithme de recherche confor-mationnelle puisse explorer l'espace conformationnel le plus exhaustivement possible et de façon efficace. Classiquement, on juge la qualitédu docking en mesurant le RMSD (Root Mean Square Deviation) sur les atomes entre la pose obtenue en docking, et la pose observée expérimentalement si elle existe.

2.3.2 Approches du docking

Les différentes approches du docking se distinguent au niveau de leurs conditions d'ap-plication et de la nature des informations qu'elles peuvent fournir. La pertinence du choix d'un programme de docking donnérepose en premier lieu sur l'adéquation entre ces caractéristiques et celles du système étudié. L'efficacitéde l'algorithme choisi sera par ailleurs un compromis entre la rapiditéd'exécution et la précision des résultats.

Aussi en fonction du but recherchéet du besoin de précision voulu, trois degrés sont en général considérés : rigide (les molécules sont considérées comme rigides), semi-flexible (une molécule rigide et l'autre flexible), flexible (les deux flexibles). Le niveau semi-flexible est souvent appliquédans le cas protéine-ligand oùune des deux molécules (le ligand) de taille moindre est considérée comme flexible et la protéine comme rigide de façon à ne pas trop complexifier le système.

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Le processus de docking consiste à faire interagir une petite molécule organique avec le récepteur, généralement de nature protéique. La technique de docking comprend 4 étapes principales :

1. Préparer les fichiers pour la protéine.

2. Préparer les fichiers pour le ligand.

3. Préparer les fichiers de paramètres pour la grille.

4. Préparer les fichiers de paramètres pour le docking. Le schéma ci-après montre clairement les étapes de docking.

FIGURE 4 - Étapes du Docking 2.3.3 Principe du docking

Le docking moléculaire s'accomplit en deux étapes complémentaires. La première est le Docking, qui consiste à rechercher les conformations du ligand capables à établir des interactions idéales avec le récepteur en utilisant des algorithmes de recherche: algorithme génétique, la méthode de Monte Carlo (qui utilise des procédés aléatoires)... La deuxième dite le »Scoring», qui sont des méthodes mathématiques et des fonctions discriminant les poses de docking correctes de celles incorrectes. Ces méthodes sont utilisées pour estimer la puissance d'interaction et l'affinitéde liaison et qui permet d'évaluer les conformations par un calcul rapide d'énergie d'interaction des ligands avec un récepteur pour ne retenir que la meilleure.

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La formule utilisée pour le scoring est la suivante :

AG= Acomplexe - Aligand - Aprotéine

La figure ci-dessous schématise le principe du docking/scoring, oùR symbolise une structure du récepteur. Tandis que, A, B et C représentent les petites molécules.

FIGURE 5 - Illustration de docking/scoring [6]

Le docking peut être interprétéde manière qualitative par observation de l'entitéligand dans la cavitéde la protéine, mais également de manière quantitative par traitement des données provenant des fonctions de scoring.

2.3.4 Outils de Docking

A l'heure actuelle, plus de 30 programmes de docking moléculaires (commerciaux ou non) sont disponibles [6]. Les plus fréquemment cités sont respectivement : AutoDock [9], GOLD, FlexX, DOCK et ICM. Ils permettent notamment un criblage rapide de vastes librairies de composés. Ces programmes reposent le plus souvent sur des algo-

rithmes spécifiques (Algorithme génétique, Recuit Simulé...), leur protocole est composéde 2 étapes essentielles Docking/Scoring.

Pour accomplir la tâche de docking, les outils d'amarrage moléculaire vont générer une série de poses différentes de liaison au ligand et en utilisant une fonction de notation »scoring» pour évaluer les affinités de liaison de ligand pour les poses générées afin de déterminer le meilleur mode de liaison.

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FIGURE 6 - Comparaison des programmes de docking [16]

Comme la figure ci-dessus montre, le programme AutoDock est le plus citéet le plus utiliséparmi les autres programmes de docking.

2.3.5 Conclusion

Le processus de docking est l'un des premières étapes dans la conception de médicaments, il consiste à faire interagir une petite molécule organique avec un récepteur, généralement de nature protéique. En conséquent, le plus grand avantage des méthodes de docking protéine-ligand est qu'ils peuvent proposer des hypothèses structurelles sur la façon dont une petite molécule peut interagir avec sa cible macromolécule. Des études ont montréque certains algorithmes de docking sont plus fiables que d'autres pour reproduire le mode de fixation expérimentale de ligand. La contrepartie de ces techniques est généralement une hausse des temps de calcul et des ressources. A l'inverse, un projet impliquant le criblage virtuel de millions de produits ne pourra pas être accompli avec ce type d'algorithme mais plutôt des codes plus simples, dans lesquels les approximations engendrent un gain de temps de calcul et d'argent. Le nombre de programme de docking actuellement disponibles est élevéet n'a cesséd'augmenter au cours des dernières décennies. Les exemples suivants présentent un aperçu des programmes les plus communs de docking protéine-ligand (LigandFit, FlexX, AutoDock). Dans ce travail nous avons utiliséle programme AutoDock.

Le docking est un type d'application facilement distribuable sur une grille. De sorte que, de nombreuses ressources de calcul et de stockage ont étémises à disposition par le projet EGEE (Enabling Grids for E-sciencE), qui est financépar la commission européenne et qui a pour but de construire sur les plus récentes avancées des technologies de grille et de développer un service d'infrastructure de grille disponible 24h/24h.

14

2.4 AutoDock

AutoDock [4] est un programme flexible, utiliser pour le docking protéine-ligand. Il s'agit d'un ensemble de procédures, dont le but de prédire l'interaction de petites molécules, telles que des médicaments candidats »ligand» ou des substrats à un récepteur dont la structure 3D est connue. AutoDock fonctionne essentiellement comme une procédure en deux étapes : le calcul de la carte d'interaction du site de liaison du récepteur qui est réaliséavec autogrid, et la position de ligand sur la carte d'interaction, qui est effectuée avec autodock.

Le programme AutoGrid est chargéde calculer les cartes d'interaction des grilles afin de maximiser l'étape d'évaluation des différentes configurations du ligand. Pour cela une grille entoure la protéine réceptrice et un atome sonde est placéà chaque intersection. L'énergie d'interaction de cet atome avec la protéine est calculée et attribuée à l'empla-cement de l'atome sonde sur la grille. Une grille d'affinitéest calculépour chaque type d'atome du ligand. Le temps de calcul de l'énergie en utilisant les grilles est proportionnel au nombre d'atomes du ligand uniquement, il est indépendant du nombre d'atomes du récepteur.

Le programme AutoDock effectue la partie de recherche et d'évaluation des différentes configurations du ligand. Il est possible d'utiliser plusieurs techniques pour obtenir les configurations (par recuit simulé, algorithme génétique ou par algorithme génétique La-marckien). Pour la méthode Monte Carlo, à chaque pas un déplacement au hasard de tous les degrés de libertéest effectué(translation, rotation, torsion). Les énergies de la nouvelle et de l'ancienne configuration sont comparées. Si la nouvelle est plus basse elle est gardée, sinon elle est conservée ou rejetée.

La version actuelle du programme est la version 4.2, qui fournit de nouvelles fonctionnalités importantes pour le docking comme la flexibilitédes résidus de protéines et des fonctions de score de haute qualité. Afin de pouvoir réaliser le criblage virtuel avec AutoDock, un ensemble d'outils nécessaires doivent être mis en place :

· Java OpenJDK (openjdk-7-jdk)

· Python 2.7

· AutoDock4.2 (http: // autodock. scripps. edu )

· MGLTools (http: // mgltools. scripps. edu/ )

· autodocksuite-4.2.5.1-i86Linux2.tar.gz

· AutoDockTools

· Les fichiers nécessaires téléchargeable depuis le site de base de donnée de protéine : www.pdb.com

15

2.4.1 Docking avec AutoDock

AutoDock a besoin de connaître les types, les charges et la liste de liaison de chaque atome, afin de pouvoir effectuer la procédure de docking. Tout d'abord, il faut chercher dans la base de donnée PDB (Protein Data Bank) dans le site (http: // www. pdb. org,http: // www. rcsb. org ), les fichiers pdb pour la protéine et le ligand.

FIGURE 7 - Procédures de docking avec AutoDock

La procédure de docking avec AutoDock se décompose en plusieurs étapes :

1. Préparer le fichier d'entrée de protéine. Dans cette étape un fichier PDBQT(Protein Data Bank, Partial Charge (Q), & Atom Type (T)) sera créé, qui contient les atomes et les charges partielles.

> input protein.pdb

> output protein.pdbqt

L'utilisateur possède 2 choix pour préparer son protéine, soit il utilise l'outil »ADT», soit via la commande suivante :

> /usr/local/MGLTools-1.5.6/bin/pythonsh /usr/local/MGLTools-1.5.6 /MGLToolsPckgs/AutoDockTools/Utilities24/prepare receptor4.py -r protein.pdb

2.

16

Préparer le fichier d'entrée de ligand. Cette étape est très semblable à la préparation du protéine. Nous créons un fichier dont l'extension est PDBQT du ligand.La préparation s'effectue comme suit :

> input ligand.pdb

> output ligand.pdbqt

> /usr/local/MGLTools-1.5.6/bin/pythonsh /usr/local/MGLTools-1.5.6 /MGLToolsPckgs/AutoDockTools/Utilities24/

prepare ligand4.py -r ligand.pdb

3. Génération d'un fichier de paramètre de la grille. Maintenant, nous devons définir l'espace en 3D, qu'AutoDock considèrera pour le docking. Dans cette phase, nous allons créer les fichier d'entrées pour »AutoGrid4», qui permettra de créer les différents fichiers de carte »map file» et le fichier de données de la grille »gpf»(grid parameter file).

> input ligand.pdbqt & protein.pdbqt > output protein.gpf

> /usr/local/MGLTools-1.5.6/bin/pythonsh /usr/local/MGLTools-1.5.6/MGLToolsPckgs/AutoDockTools/Utilities24/

prepare gpf4.py -l ligand.pdbqt -r protein.pdbqt

4. Génération des fichiers de cartes et de données de la grille. Dans l'étape précédente, nous avons crééle fichier de paramètres de la grille, et maintenant nous allons utiliser »AutoGrid4» pour générer les différents fichiers de cartes et le fichier principal de données de la grille.

> input protein.pdbqt & protein.gpf > autogrid4 -p protein.gpf

Après avoir lancéautogrid, plusieurs nouveaux fichiers avec l'extension map se créent, qui correspondent à chaque type d'atome de ligand et des fichiers auxiliaires. Ces fichiers sont importants dans le processus de docking.

5. Génération du fichier de paramètre de docking. Cette étape consiste à préparer les fichiers de docking (dpf).

> input ligand.pdbqt & protein.pdbqt > output ligand protein.dpf

> /usr/local/MGLTools-1.5.6/bin/pythonsh /usr/local/ MGLTools-1.5.6/MGLToolsPckgs/ AutoDockTools/ Utilities24/prepare dpf4.py -l ligand.pdbqt -r protein.pdbqt

17

On peut préparer les fichiers de paramètres pour la grille et pour le docking sans utiliser l'outil ADT, en utilisant un script shell (voir annexe) pour préparer ces fichiers. Le résultat de ce script sont respectivement les fichiers : dpf »docking parameter file» et gpf »grid parameter file».

6. À ce stade, nous aurions créétout un tas de différents fichiers. Cette avant dernière étape consiste à exécuter autodock avec la commande ci-après :

> input protein ligand.gpf

> output result.dlg protein ligand.gpf

> autodock4 -p protein ligand.dpf -l result.dlg

7. La dernière étape sera consacrée à l'analyse des résultats de docking. Après avoir terminéavec succès la procédure de docking. Le meilleur résultat pour le docking, sont les conformations qui possèdent une basse énergie. AutoDock peut faire une première analyse des résultats en regroupant les solutions en classes (clusters) en fonction de leur proximitéspatiale. La mesure de la proximitéentre deux solutions est calculée par la racine de la moyenne des carrés des écarts (Root Mean Square Deviation RMSD) de leurs coordonnées atomiques. Si le RMSD entre molécules est inférieur à une distance seuil, ces deux solutions sont dans la même classe. Le seuil de distance est appelé»tolérance de classe» et sa valeur par défaut, pour AutoDock, est de 0,5. Ce paramètre est transmis à AutoDock par le fichier de paramètrage »dpf» avant le lancement du docking.

2.4.2 Conclusion

Comme nous avons mentionnédans la partie de docking, l'amarrage avec AutoDock est une procédéqui comporte plusieurs étapes. Ce qui nécessitera une préparation préalable des fichiers pour le docking. Le processus de docking est un sujet essentiel pour progrésser dans la compréhension des mécanismes d'interaction moléculaires et pour le développement

d'outils prédictifs dans le domaine de la médecine. Dans cette partie, nous avons présentéla procédure du docking avec AutoDock4.2 en utilisant l'outil AutoDockTools, et nous

avons appliquéles étapes de docking sur un exemple concret dans le but de comprendre cette technique. qui va nous aider dans la prochaine phase de lancement des jobs sur la grille de calcul pour faire le docking.

18

2.5 Grille de calcul

2.5.1 Introduction

Les chercheurs travaillent sur la compréhension des changements climatiques, les études océanographiques, la surveillance et la modélisation de la pollution environnementale, la science des matériaux, l'étude des procédés de combustion, la conception de médicaments, la simulation des molécules et le traitement de données dans le domaine de la physique des particules. Ils ont étéconfrontés à plusieurs problèmes informatiques, oùils avaient besoin de processeurs plus puissants, de plus grandes capacités de stockage des données, de meilleurs moyens d'analyse et de visualisation. Les récents progrès de la technologie des réseaux très haut débit courtes et longues distances ont rendu possible la construction de systèmes répartis de hautes performances, distribués à l'échelle planétaire dont certains des constituants sont des grappes de PC ou des calculateurs parallèles. Cependant les applications scientifiques parallèles sont par nature gourmandes en ressources de calcul. Il peut être intéressant de chercher à les exécuter dans le cas o'u les ressources locales, cluster de laboratoire, centre de calcul ne suffisent plus. Néanmoins, les ordinateurs d'une entreprise ne travaillent presque jamais à pleine charge. Exploiter chaque seconde de latence permet de dégager de la puissance de calcul, ainsi que des espaces de stockage considérables, le tout pour un coût souvent inférieur à celui d'un investissement pour l'acquisition d'un nouveau matériel. Les technologies de grille de calcul ou »Grid Computing», permettent de mettre en partage, de façon sécurisée, les données et les programmes de multiples ordinateurs, qu'ils soient de bureau, personnels ou super-calculateurs. Ces ressources sont mises en réseau et partagées grâce à des solutions logicielle dédiées [5]. Elles peuvent ainsi générer, à un instant donné, un système virtuel dotéd'une puissance gigantesque de calcul et une capacitéde stockage en rapport pour mener à bien des projets scientifiques ou techniques requérant une grande quantitéde cycles de traitement ou l'accès à de gros volumes de données.

2.5.2 Grille de calcul

La grille de calcul ou »grid computing» est une technologie en pleine expansion dont le but d'offrir à la communautéscientifique des ressources informatiques virtuellement illimitées. Dans sa version la plus ambitieuse, la grille est une infrastructure logicielle permettant de fédérer un grand nombre de ressources de calcul, de bases de données et d'applications spécialisées distribuées à travers le monde. Prabhu définit la grille de calcul comme : »Un ensemble de ressources de calcul distribuésur un réseau local ou étendu qui apparaît à un utilisateur final ou une large application en tant que système informatique virtuel» [5]. La grille de calcul a pour but de réaliser le partage flexible et coordonner de ressources ainsi que la résolution coopérative de problème au sein d'organisation virtuelles (VO).

À l'origine, la grille était conçue comme un grand nombre d'ordinateurs en réseau, ^oùles ressources de calcul et de stockage étaient partagées en fonction des besoins et à la

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demande des utilisateurs. La grille fournit les protocoles, les applications et les outils de développement pour réaliser ce partage dynamiquement et à grande échelle. Ce partage est hautement contrôlépour définir qui partage quoi, qui utilise quoi, et sous quelles conditions. Un système de grille est obligatoirement hautement dynamique puisque les fournisseurs et les utilisateurs de ressources varient en fonction du temps. Elle permet ainsi de construire une organisation virtuelle à partir de compétences et de ressources complémentaires, réparties dans plusieurs institutions, mais qui seront visibles comme un tout cohérent par les personnes partageant un objectif commun trop complexe pour être abordépar une seule équipe. Les technologies de grille permettent le partage, l'échange, la découverte, la sélection et l'agrégation de larges ressources hétérogènes, géographiquement distribués via Internet tels que des capteurs, des ordinateurs, des bases de données, des dispositifs de visualisation et des instruments scientifiques. La grille de calcul est largement utilisédans plusieurs domaines : chimie, bio-informatique, mathématique, biomédecine...

FIGURE 8 - La grille de calcul 2.5.3 Organisation virtuelle

La grille de calcul prend en charge plusieurs organisations virtuelles, qui partagent des ressources entre elles. Une Organisation Virtuelle (VO), est un groupe de chercheurs ayant des intérêts scientifiques et des exigences scientifiques similaires, qui travaillent en collaboration avec autres membres et qui partagent des ressources (données, logiciel, programmes, CPU, espace de stockage), indépendamment de leur emplacement géographique. Oùchaque organisation virtuelle gère sa propre liste de membres, selon les besoins et les objectifs de la VO. Les chercheurs doivent adhérer à une VO afin d'utiliser les ressources informatiques de la grille fournie par EGI (https: // www. egi. eu ).

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EGI (European Grid Infrastructure) est une suite du projet EGEE, qui vise à pérenniser l'infrastructure de grille en l'ouvrant à toutes les disciplines scientifiques tout en intégrant les innovations sur le calcul distribué[24]. EGI offre un support, des services et des outils pour permettre les membres de VO de profiter de leurs ressources. EGI accueille actuellement plus de 200 VO pour les communautés ayant des intérêts aussi divers que sciences de la terre, médecine, bio-informatique, sciences informatiques et mathématiques ou sciences de la vie.

2.5.4 Architecture générale d'une grille de calcul

L'architecture d'une grille de calcul est organisée en couches. Bien que chaque projet ait sa propre architecture, une architecture générale est importante pour expliquer certains concepts fondamentaux des grilles, présentés ci-dessous :

· La couche Fabrique (Fabric layer)

C'est la couche de plus bas niveau, elle est en relation directe avec le matériel afin de mettre à disposition les ressources partagées. Les ressources fournies par cette couche sont d'un point de vue physique des ressources telles que des processeurs pour le calcul, des bases de données, des annuaires ou des ressources réseau.

· La couche réseau (Network layer)

Elle implémente les principaux protocoles de communication et d'authentification nécessaire aux transactions sur un réseau de type grille. Les protocoles de communication permettent l'échange des données à travers les ressources du niveau fabrique. Ces protocoles d'authentification s'appuient sur les services de communication pour fournir des mécanismes sécurisés de vérification de l'identitédes utilisateurs et des ressources.

· La couche ressource (Resource layer)

Cette couche utilise les services des couches connectivitéet fabrique pour collecter des informations sur les caractéristiques des ressources, les surveiller et les contrôler. La couche ressource ne se préoccupe pas des ressources d'un point de vue global, elle ne s'intéresse pas à leur interaction, ceci incombe à la couche collective. Elle ne s'intéresse qu'aux caractéristiques essentielles des ressources et à la façon dont elles se comportent.

· La couche collective (Collective layer)

Elle se charge des interactions entre les ressources. Elle gère l'ordonnancement et

la co-allocation des ressources en cas de demande des utilisateurs faisant appel ^àplusieurs ressources simultanément. C'est elle qui choisit sur quelle ressource de

calcul faire exécuter un traitement en fonction des coûts estimés. Elle s'occupe également des services de réplication des données. En outre, elle est en charge de la surveillance des services et elle doit assumer la détection des pannes.

· 21

La couche application (Application layer)

C'est la couche la plus haute du modèle, elle correspond aux logiciels qui utilisent la grille pour fournir aux utilisateurs ce dont ils ont besoin, qu'il s'agisse de calcul, ou de données. Les applications utilisent des services de chacune des couches de l'architecture.

FIGURE 9 - Couches de la grille de calcul 2.5.5 Composants de la grille

Les principaux composants de l'environnement informatique de la grille sont discutés en détail dans cette section. Selon la conception de l'application de la grille et son utilisation prévue, certains de ces composants mentionnés ci-dessous peuvent ou peuvent ne pas être nécessaire, et dans certains cas, ils peuvent être combinés. Les composants de l'infrastructure de la grille de calcul sont :

· Le portail de la grille

Un portail de grille fournit l'interface pour le service demandeur (comme les secteurs privé, public et utilisateur commercial), pour concevoir et accéder à un grand choix de ressources, des services, des applications et des outils, en encapsulant de la complexitéde la conception réelle de l'architecture de réseau sous-jacent à des utilisateurs finaux.

· Service d'information

Le composant de service d'information fournit des informations sur les ressources disponibles, leur capacités totale, leur disponibilité, l'utilisation actuelle et les informations de tarification,... Plus tard cette information est utilisée par le portail de la grille et le planificateur des ressources pour trouver les ressources appropriée sur la grille de calcul pour répondre à la demande de l'utilisateur.

· 22

Courtier de ressources »Resource Broker»

Le Courtier de ressources ou Resource Broker agit comme un intergiciel entre le service demandeur (job soumis pour l'exécution) et un fournisseur de services (ressources disponibles sur la grille). La tâche d'un courtier de ressources de la grille est d'identifier dynamiquement les ressources disponibles, pour sélectionner et allouer les ressources les plus appropriées pour un job donné.

· Ordonnanceur de ressource

Une fois les ressources ont étéidentifiées, l'étape suivante consiste à planifier les travaux en allouant les ressources disponibles. L'ordonnanceur de ressource doit être utilisé, parce que certains jobs sont prioritaires par rapport aux autres et certains jobs exigent une longue autonomie.

· Utilisateur de grille

L'utilisateur de la grille est un consommateur de ressources de la grille de calcul. Il existe de nombreuses catégories d'utilisateurs de grille à savoir Les scientifiques, les militaires, les enseignants et les éducateurs, les entreprises, médecins... Les catégories d'utilisateurs dépends essentiellement du type de problème qu'ils vont résoudre sur l'infrastructure du grille.

· Gestionnaire de ressource

Le gestionnaire de ressources de la grille estime les besoins en ressources, exécute les jobs, contrôle leur état et retourne les sorties lorsque les jobs sont terminés. Le gestionnaire de ressources peut consulter le courtier de ressources sur l'affectation des ressources et assigner les tàaches aux ressources appropriées. En outre, il doit authentifier l'utilisateur et vérifier s'il est autoriséà accéder aux ressources avant d'attribuer le job.

2.5.6 Fonctionnement de la grille

La grille de calcul fonctionne sur le principe de mise en commun des ressources, oùun grand nombre de ressources de calcul distribuésont connectées via le réseau à grande vitesse, et qui sont tous provisionnées en provenant des divers endroits géographiques et à travers les frontières organisationnelle. Le fonctionnement de la grille est assez simple. Chaque job crééest associéà un »jobstep» et un ensemble de »workunits». Ces unités de travail sont prêtes à être lancées sur les ressources de la grille, elles contiennent les informations sur les données, les paramètres nécessaires ainsi que le programme à exécuter. Les agents installés sur chaque machine de la grille se connectent à un intervalle de temps régulier au serveur de grille pour prendre le job (principe du modèle »pull»). Avant de télécharger les données, l'agent vérifie si elles ne sont pas déjàdans son cache, afin d'éviter des transferts inutiles. L'agent lance alors le programme scientifique. A la terminaison du programme, l'agent archive les résultats et renvoie l'archive du résultat au serveur de grille.

23

À chaque job terminéest donc associéà un ou plusieurs résultats. L'utilisateur télécharge l'ensemble des résultats. Les étapes clés pour le fonctionnement du réseau informatique et l'interaction entre les différents éléments du réseau sont présentés dans la figure ci-dessous:

FIGURE 10 - Architecture de grille de calcul [10]

Comme le montre la figure ci-dessus, le fonctionnement des différents composants de la grille sont :

· Les utilisateurs du réseau présentent leurs jobs au Resource Broker de la grille.

· Le courtier de ressources »Resource Broker» de la grille procède à la découverte des ressources et de la tarification des informations en utilisant le service de l'informa-tion.

· Le gestionnaire de ressources de la grille »Resource Manager», authentifie et assure le crédit nécessaire dans le compte de l'utilisateur afin de déployer les ressources de la grille.

· L'ordonnanceur de ressource (Resource Scheduler), exécute alors le job sur les résultats en matière de ressources et de rendement approprié.

· Le courtier rassemble les résultats et les passent à l'utilisateur de la grille.

24

2.5.7 Avantages & Défis de la grille

Les avantages d'utiliser une telle architecture sont multiples et indéniables. Nous pouvons citer les exemples suivants :

· Déploiement des ressources inutilisées

La grille est un concept au fort potentiel, dont l'idée est de faire en sorte que toute la puissance de calcul des PCs inutilisés soit utilisée. De nos jours, les ordinateurs restent souvent inutilisés pendant de longues périodes, leur processeur n'étant que rarement utiliséà 100%. Avec cette technologie, les moments d'inactivitéde cen-

taines ou de milliers d'ordinateurs et de serveurs peuvent être utilisés et vendus ^àquiconque ayant besoin d'une puissance de calculs massive.

· Basésur une architecture de type client/serveur

La grille de calcul repose sur une architecture bien précise et très sûre, en l'occur-

rence, c'est l'architecture client/serveur qui a étéchoisie. Cette architecture a ^étéadaptéen fonction des besoins spécifiques de la technologie de grille de calcul.

· Meilleure rentabilisation du matériel

Il est évident qu'il y a une sous utilisation des machines, et la grille présente la solution idéale, d'un point de vue économique pour les entreprises et d'un point de vue pratique pour les utilisateurs, pour rentabiliser les ressources.

Les défis de la recherche rencontrés par les technologies de grilles de calcul actuelles sont répertoriés comme :

· Dynamicité: Les ressources dans la grille sont gérées et contrôlées par plus d'une organisation, en raison de ce que les ressources peuvent rejoindre ou sous forme de sortie de grille à tout moment, ce qui peut conduire à plus de charge sur la grille.

· Administration : La technologie de grille est essentiellement un groupe de ressources mises en commun qui nécessitent une administration de système lourde pour la bonne coordination.

· Puissance : La grille offre de nombreux services informatiques, qui consomment beaucoup d'énergie électrique. Donc, alimentation sans interruption est primordiale.

2.5.8 Conclusion

Dans cette partie, nous avons vu que les besoins en puissance de calcul pour la recherche scientifique fondamentale dépassent souvent les possibilités qu'offre la technologie actuelle. La grille de calcul bouleverse la façon dont les chercheurs accèdent à ces ressources, elle reprend l'idée qu'une application lourde peut être découpée en petites tâches isolées, confiées à des ordinateurs différents à travers le réseau. L'aspect économique est particulièrement

25

séduisant puisqu'il s'agit d'utiliser la puissance de calcul et les espaces de stockage inutilisés des ordinateurs d'un immense parc informatique. La technologie de grille de calcul a prouvéqu'elle est la meilleure technologie pour travailler sur divers domaines : le commerce, les entreprises, formations, la science, la recherche et le développement. La virtualisation élimine les limitations géographiques et économiques des ressources. Elle aide les grands projets à accomplir en peu de temps. Cette nouvelle technologie élimine la dépendance de projet sur un serveur principal ou super calculateur. Pourtant, la techno-

logie de grille a besoin de se concentrer sur les questions de sécuritéet de confidentialitéà travers les connexions Internet.

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2.6 Portail GVSS

Dans la découverte de médicaments, la simulation de docking moléculaire est une méthode courante pour prédire les potentiels interaction de petites molécules sur des sites de liaison

de protéines. Cependant, la recherche de tous les conformations optimales d'un composépourrait être un processus long et onéreux. GVSS est un service pour le criblage virtuel

protéines-ligands à graned échelle in-silico, il fournit un système de production pour accélérer le processus de recherche de nouveaux médicaments. Ce service de docking in-silico profite des services de la technologie de grille de calcul, afin de raffiner la découverte de médicaments. En outre, ces activités facilite également plus d'applications biomédicales e-Science en Asie.

2.6.1 Introduction

Depuis le premier défi de données mondial de la grippe aviaire 2005, l'Academia Sinica Grille Centre de Calcul (ASGCC), au sein de la collaboration EGEE, a étéconsacrée ^àl'élaboration et le raffinage de criblage virtuel pour les maladies négligées et émergentes

telles que la grippe aviaire, la fièvre dengue, etc. La simulation de docking moléculaire est un processus qui prend du temps pour une recherche exhaustive de toutes les conformations possibles d'un composé. Toutefois, le processus massif in-silico bénéfice du haut débit de la technologie de la grille de calcul. Fournissant une puissance de calcul intensif et une gestion efficace des données, l'e-infrastructure (EUAsia VO) pour la découverte in-silico de médicaments pour les maladies épidémique en Asie.

GAP (Grid Application Platform) et GVSS (Grid enabled Virtual Screening Services) ont étédéveloppés avec le moteur de docking d'AutoDock 3.0.5. GAP est un environnement de développement d'applications de haut niveau pour la création de services d'application de la grille [7]. GVSS est une interface graphique utilisateur de type Java, qui a étéconçue pour la conduite de docking moléculaire à grande échelle plus facilement sur l'environne-ment de grille de gLite [7]. Les utilisateurs finaux utilisent GVSS sont autorisés à spécifier la cible et la bibliothèque de composés, mis en place des paramètres de docking, surveiller les jobs de docking et les ressources informatiques, visualiser et affiner les résultats de docking, et enfin de télécharger les résultats finaux. Il existe d'autres enjeux à encourager les activités biomédicales et intégrer plus davantage de ressources dynamiques pour soutenir la simulation de criblage virtuel à grande échelle en Asie. Par exemple, les scientifiques étudient la nouvelle structure cible, par conséquent, il/elle doit savoir comment modéliser la cible et la préparer en utilisant AutoDockTools. On aurait aussi besoin d'une interface utilisateur conviviale pour rejoindre et accéder à la collaboration, pour soumettre les jobs de docking, suivre leur progrès, visualiser le docking et enfin analyser les résultats.

27

Les utilisateurs préparent les fichiers de criblage virtuel dans l'interface utilisateur graphique GVSS, puis sélectionnent les ressources de la grille de calcul pour soumettre des jobs. Ces jobs informatiques sont gérés par GAP/DIANE pour distribuer les agents de grille de calcul à la grille [18]. Les résultats de calcul sont gérés par AMGA , qui est un catalogue de méta-données pour stocker des éléments de stockage [16].

FIGURE 11 - Portail GVSS

(http: // gvss2. twgrid. org/ )

Pour faire le docking moléculaire à grande échelle qui fonctionne sur l'environnement de la grille, ASGC a développél'application GVSS (Grid enabled Virtual Screening Services) qui intégre l'intergiciel gLite DIANE2/GANGA et AMGA d'EGEE. Toutes les tâches informatiques sont gérés par GAP/DIANE afin de distribuer les Workers de la grille de calcul. Les résultats de calcul sont gérés par AMGA, catalogue de métadonnées pour stocker des éléments de stockage. GVSS utilise Autodock également en tant que moteur d'amarrage. Le GVSS a étécréépar l'intégration de plusieurs frameworks conçus pour des applications de grille de calcul.

2.6.2 La plate-forme GAP

GAP (Grid Application platform) est un environnement de développement d'applications de haut niveau pour la création des services d'application production/qualitéde grille par l'approche MVC (Model-View-Controller) [7]. Il divise l'espace de développement d'appli-cation de la grille en trois grandes étapes : le portage d'application »gridification», concep-

tion de workflow de job complexe et interface utilisateur personnalisé. Correspondant ^àces trois stades de développement, le système GAP est composéde trois sous-frameworks,

respectivement : le framework de base, le framework d'application, et le framework de présentation.

·

28

Le framework de base fournit une couche d'abstraction à l'interface de l'environ-nemnt distribuésous-jacente des ressources informatiques. Il cache les complexités techniques de la gestion des utilisateurs et des jobs de calcul en isolant les détails de mise en oeuvre en vertu d'un ensemble d'API Java bien défini. Avec la conception orientée objet, le framework de base a étéétendue pour intégrer une interface de gestion de job de haut niveau appeléDIANE.

· Le framework d'application introduit une approche basée sur l'action pour le développement de flux de travail »workflow» avancéet des applications complexes pour les problèmes scientifiques réels. En utilisant les API de framework de base, les développeurs d'applications sur cette couche peuvent se concentrer sur la conception de workflow sans se préoccuper des détails et/ou des modifications de l'environne-ment informatique sur lequel les jobs informatiques seront exécutés.

· Contrairement aux framework de base et d'application, le framework de présentation de GAP est librement défini, alors une libertéde choix pour les applications d'adop-ter leur technologie d'interface préférée basésur Java (par exemple, portail Web, interface graphique, etc).

2.6.3 Architecture GVSS

Dans le service GVSS, AMGA est utilisépour gérer l'indexation et les résultats d'amar-rage répartis. Basésur le workflow d'analyse de données, un ensemble de métadonné-es de la bibliothèque de composés, les protéines cibles, et les résultats d'amarrage sont soigneusement conçus par des biologistes participants à la mise en oeuvre. Pour mettre en place le service GVSS, le framework DIANE a étéintégrépour la gestion des jobs distribués. La façon de présenter et de gérer les jobs sur la grille est entièrement contrôlée par ce framework. Le développement de cette interface permet de réduire l'effort pour communiquer avec l'environnement de la grille. Une application graphique en Java a étédéveloppépour les utilisateurs finaux afin d'utiliser les services de GVSS. Le développement de cette interface profite des avantages des frameworks de base et d'application de GAP pour réduire l'effort de communiquer avec l'environnement de grille de calcul.

29

FIGURE 12 - Architecture Service de criblage virtuel GAP (GVSS) [7]

2.6.4 Conclusion

GVSS est développépour prédire comment les petites molécules interagissent avec le récepteur. Il réduit considérablement le coût en utilisant la demande dynamique des ressources de la grille de calcul. Le portail GVSS facilite la découverte de médicaments en permettant aux utilisateurs un accès simultanéet instantanéaux ressources de la grille, tout en masquant la complexitéde l'environnement de la grille aux utilisateurs finaux.

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2.7 Plate-formes utilisés

2.7.1 WISDOM

WISDOM (Wide In Silico Docking On Malaria) est une initiative qui a étélancéen 2005 pour utiliser les nouvelles technologies de l'information et dépolyer des applications de docking de grande échelle, afin de chercher et de découvrir des médicaments contre le plaudisme et d'autres maladies dites négligées. Le but de WISDOM est de prouver la pertinence de l'utilisation de la grille de calcul dans la recherche de médicaments et de traitement pour les maladies dangereuses [8]. Il travaille en étroite collaboration avec EGEE, et il fait usage de l'infrastructure EGEE pour exécuter un grand nombre de données. WISDOM est considérécomme une première étape pour mettre en place une recherche de médicaments in-silico sur une infrastructure de grille. La plate-forme WPE (WISDOM Production Environment), développépar LPC (Laboratoire Clermont Ferrand-France), a étéutiliséavec succès pour le projet WISDOM dans la découverte de nouveaux inhibiteurs contre le Malaria. Cette plate-forme fournit une couche entre les utilisateurs et l'environ-nement de la grille de calcul afin de dissimuler sa complexité. Avec cette plate-forme les utilisateurs peuvent facilement utiliser les ressources de la grille pour effectuer leur calcul.

2.7.1.a Définition WISDOM

WISDOM est un intergiciel conçue comme un environnement de gestion de l'expérience. Il gère les données, les jobs, et partage la charge de travail sur toutes les ressources intégrées, même si elles adaptent différentes normes technologiques. Il est tout a fait possible de

construire des services web qui interagissent avec le système. WISDOM est considérécomme un ensemble de services génériques agissant comme un niveau d'abstraction pour

les ressources et offrant une gestion générique des données et des jobs de sorte que les services d'applications peuvent utiliser l'un des services sous-jacents d'une manière très transparente [11]. L'initiative WISDOM comprend trois objectifs, l'objectif biologique, qui consiste à proposer de nouveaux inhibiteurs pour une famille de protéine produite par plasmodium, l'objectif biomédical, qui repose sur le déployement d'une application de docking in-silico sur une infrastructure de grille de calcul, et l'objectif de grille, qui s'ap-puie sur le déploiement d'une application très demandeuse en temps de calcul et générant une grande quantitéde données pour tester l'infrastructure de grille et ses services. Les utilisateurs ne sont pas en interaction directe avec les ressources de la grille, et ils ne sont pas censés de savoir comment cela fonctionne, car ils sont juste en interaction avec les services de haut niveau, tout comme avec un autre service web.

31

2.7.1.b Architecture WPE

L'environnement de production WISDOM (WPE) est considérécomme un intergiciel installésur des ressources de calcul pour gérer des données et des jobs et pour partager la charge sur l'ensemble des ressources intégrées [24]. Il est possible de construire des services web qui interagissent avec le système. Les quatre composants principaux de WPE (WISDOM Production Environment) sont [9] :

· Le gestionnaire des tâches »Task Manager» interagit avec le client et accueille les tâches créées par le client.

· Le gestionnaire de jobs »Job Manager» soumet des jobs aux éléments de calcul (CE), du sorte que les tâches gérées par le gestionnaire des tâches seront executées.

· Le système d'information WIS »WISDOM Information System» utilise AMGA »ARDA Metadata Grid Application», pour stocker toutes les métadonnées requises pour le gestionnaire de job.

· Le gestionnaire de données »Data Manager», gère les fichiers sur la grille de calcul.

FIGURE 13 - Architecture WPE [9]

Tout d'abord, le module de gestionnaire de job »Job Manager» reçoit les demandes et soumet les jobs pilotes »pilot agents» sur la grille de calcul, afin de réaliser des tâches dans le gestionnaire des tâches »Task Manager». L'exécution de gestionnaire de job nécessite un certificat qui correspond à l'organisation virtuelle oùles jobs seront soumis. Ensuite, les tàaches sont enregistrées et gérées par les gestionnaire des tàaches. Un agent interagit avec le gestionnaire de tàache pour récupérer une tàache et l'exécute sur la grille de calcul. Après, le module WIS »WISDOM Information System» enregistre les états des agents et contrôle l'information des agents de pilotes sur la grille. Et le gestionnaire de données gère les fichiers sur la grille en mode batch.

32

2.7.1.c Conclusion

Le but de WISDOM est de prouver la pertinence de l'utilisation de la grille de calcul dans la recherche de médicaments pour les maladies négligées, et de produire une grande

quantitéde données dans un temps limitéavec un faible coût, tout en avoir recours ^àl'infrastructure et les ressources de la grille de calcul. En dépit de son utilisation réussie pour les données de grand échelle, la plate-forme est confrontée aux certaines limites :

· Son service d'information est ralenti après un long temps d'exécution.

· Les agents de pilotes sont tués pour des raisons inconnues.

· La plate-forme WPE s'arrête lorsque le gestionnaire des tâches est vide pendant une longue période.

33

2.7.2 DIRAC

DIRAC (Distributed Infrastructure with Remote Agent Control) est un framework logiciel pour le calcul distribué[19]. Il a étédéveloppépour l'expérience en Physique des Hautes Energies LHCb au LHC, CERN. DIRAC fournit une solution complète pour une ou plusieurs communautés d'utilisateurs, qui demandent un accès aux ressources distribuées. Il construit une couche entre les utilisateurs et les ressources de la grille de calcul, tout en offrant une interface commune à un nombre de fournisseurs hétérogènes, en les intégrant

de façon homogène, fournissant une interopérabilité, une transparence et une ^fiabilitéd'utilisation de ressources.

FIGURE 14 - Intergiciel DIRAC
(http: // diracgrid. org/ )

2.7.2.a Architecture et composants DIRAC

L'architecture modulaire du DIRAC est conçue pour une extension aisée en fonction des besoins des applications spécifiques, et qui suit le paradigme de l'architecture orientée services (SOA). Les composants de DIRAC peuvent être groupés en 4 catégories : ressources, services, agents et interfaces.

1. Service

Tous les services de DIRAC sont écrits en Python et implémentés en tant que serveurs XML-RPC. La bibliothèque standard de Python fournit une implémentation complète du protocole XML RPC pour le serveur et une partie du client.

2. Élément de calcul »Computing Element»

L'élément de calcul (CE) dans DIRAC est une API faisant abstraction à des opérations courantes de manipulation de job par les systèmes informatiques de traitement par lots (batch). Il permet également d'accéder à des informations d'état de ressource de calcul.

3. 34

Système de gestion de la charge de travail

Le système de gestion de la charge de travail (Workload Management System) se compose de trois éléments principaux : service central de gestion de job (JMS), agents distribués en cours d'exécution près des éléments de calcul de DIRAC et gestionnaire de job. JMS est à son tour un ensemble de services qui fournit la réception et le tri des jobs dans les files d'attente de tâches, servant des jobs aux demandes de l'agent, l'accumulation et le service d'information de l'état du job. Les agents vérifient en permanence la disponibilitédes éléments de calcul (CE), retire les jobs du JMS et oriente l'exécution du job au ressource informatique locale. Le gestionnaire des jobs (Job Wrapper) préparent l'exécution du job sur le noeud de travail (Worker Node), récupère l'entrée (le sandbox) du job, envoie des informations d'état des jobs au JMS, et télécharge la sortie du job. Les jobs sont décrits en utilisant le Job Description Language (JDL).

4. Système de gestion des données

Le système de gestion des données »Data Management System», inclut les services de fichier de catalogue, qui gardent la trace des ensembles de données disponibles et leurs répliques, ainsi des outils d'accès aux données et la réplication.

· Fichier catalogue

Une base de donnée qui assure le suivi des jobs exécutés et les métadonnées des jeux de données disponibles, maintient également des informations sur les répliques physique des fichiers.

· Élément de stockage

L'élément de stockage (SE), est une combinaison d'un serveur standard, comme GridFTP, et les informations stockées dans le service de configuration sur la façon d'y accéder. L'API de SE offre la possibilitéde brancher dynamiquement des modules de protocole de transport par lequel le SE est accessible.

· Service de transfert de fichier

Le transfert de fichiers est une opération fragile en raison des échecs ou des erreurs matérielles de réseau et de stockage potentiels dans les services logiciels associés. Par conséquent, un service de transfert de fichier fiable (RFTS) permet de nouvelle tentative des opérations ayant échouéjusqu'au succès total.

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5. Service de configuration

Le service de configuration (CS) fournit des paramètres de configuration nécessaires

à d'autres services, afin d'assurer la collaboration entre les agents et les jobs.

FIGURE 15 - Architecture DIRAC [20]

La plate-forme DIRAC permet le déploiement des agents de pilotes sur les Worker Node comme des jobs réguliers à l'aide de mécanisme de planification de grille [21]. Tout d'abord, l'utilisateur crée une tâche. Ensuite l'agent pilote est soumis sur la grille pour exécuter cette tâche.

La soumission des jobs sur la grille de calcul avec l'intergiciel DIRAC, nécessite un langage spéciale »JDL». JDL signifie Job Description Language, il est le moyen standard de description de job dans l'environnement de grille de calcul. Ci-dessous, un exemple d'un script jdl qui permet de soumettre un job de docking sur la grille de calcul.

JobName = "testJob-biomed";

Executable = " dock1.sh";

StdOutput = "std.out";

StdError = "std.err";

InputSandbox = {" dock1.sh", "LFN:/biomed/user/l/louacheni/

file.tar.gz"};

OutputSandbox = {"std.out","std.err", "fileDock1.tar.bz2",

"fileDock2Aug.tar.bz2"};

OutputSE = "DIRAC-USER";

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2.7.2.b Conclusion

Le projet DIRAC est un produit universel largement utilisépar différents partenaires, dans différents contexte, et qui permet de construire des systèmes de calcul distribués en utilisant les différentes ressources de calcul comme ordinateurs individuel, les clusters ou bien les grilles de calcul. La structure modulaire de DIRAC permet de l'adapter rapidement aux besoins particuliers des différentes communautés d'utilisateurs pour faciliter leur accès aux ressources et services de la grille de calcul. Les principaux avantages de DI-RAC sont : simplicitéd'installation, de configuration, fonctionnement des divers services et sa capcacitéde gérer une grande quantitéde ressources de données. Et son objectif est à savoir aider les utilisateurs à communiquer facilement avec l'environnement de la grille, soumettre, contrôler et surveiller leur job. Pour ces raisons nous avons choisit DIRAC pour en faire partie dans la réalisation du portail.

Les plate-formes WPE et DIRAC ont le même objectif, à savoir aider les utilisateurs ^àcommuniquer facilement avec l'environnement de la grille de calcul, soumettre, contrôler

et surveiller les jobs. Cependant, leurs architectures sont très distinctes. En premier lieu, pour la plate-forme WPE un agent de pilote est soumis sur la grille. Ensuite, l'utilisateur crée une tâche dans le gestionnaire des tâches. Et un agent de pilote WPE exécute de nombreuses tâches. Tandis que pour la plate-forme DIRAC, l'utilisateur crée une tâche. Ensuite, un agent de pilote est soumis à la grille pour l'exécution de cette tâche [8]. Et un agent de pilote DIRAC exécute une tâche.

37

3 Implémentation

Le but de ce travail est de déveopper un portail web pour le criblage virtuel, qui permet aux utilisateurs (biologistes, chimistes, bio-informaticiens...) d'envoyer des jobs de docking sur la grille de calcul et de récupérer les résultats à travers ce portail, dont le but accélérer

la recherche de médicaments. Afin de faciliter la tâche aux utilisateurs nous avons proposéune architecture pour le portail que nous allons la détailler ci-après. Oùplusieurs outils et technologies ont étédéployés afin de mener à bien ce projet.

3.1 Architecture du système proposée

Nous avons proposéune architecture simple afin d'offrir aux utilisateurs finaux qui ne sont pas des experts ni en informatique, ni en technologie de la grille, une interface conviviale est facile à utiliser sans qu'ils se préoccupent de la complexitédu portail. Outre les solutions basées sur le Web. Notre solution repose sur l'utilisation de Taverna [6], qui est un outil développépar le consortium myGrid, permettant la réalisation de traitements in-silico sous la forme de workflows, tout particulièrement dans le domaine de bio-informatique. Cet outil permet l'exécution des expériences scientifiques dans la forme de workflow. Chaque workflow est constituépar une série de services reliés l'un à l'autre. Taverna est conçu pour combiner des services web distribués et/ou des outils locaux dans des pipelines d'analyse complexes, afin de réaliser la conception et l'exécution des workflows scientifiques. Nous avons utilisél'intergiciel DIRAC, qui va servir comme intermédiaire entre le portail et les ressources de la grille pour la soumission des jobs de docking sur la grille de calcul, et la récupération des résultats à partir de l'espace de stockage de la grille. Et nous avons eu recours à l'outil AutoDock, pour effectuer le docking moléculaire protéine-ligand. Cependant, cela nécessite l'installation de ces outils afin de pouvoir profiter des avantages de Taverna, DIRAC et AutoDock.

Le schéma ci-dessous illustre l'architecture que nous avons utilisépour implémenter le portail web pour le criblage virtuel. L'utilisateur accéde au portail web en s'authentifiant avec ses credentials valides, il envoie sa requête pour effectuer l'amarrage, après les paramètres d'entrées au Client Taverna. Ce dernier récupère le worflow Taverna, qui contient les services web nécessaire pour le docking (génération et soumission des jobs sur la grille, suivre l'état du job soumis et récupération de résultat). Après avoir récupérer le workflow, le client Taverna exécute les services pour le docking. L'un des services web, est de générer les fichiers »JDL», et à soumettre les job sur la grille de calcul en utilisant l'intergiciel DIRAC. Le serveur DIRAC soumet les jobs de docking générés par Taverna service sur l'élément de calcul de la grille. Les données stockées sur les éléments de stockage sont alors transférés sur le noeud de calcul, puis les résultats sont stockés sur un élément de stockage de la grille, et répliqués sur d'autres éléments pour réaliser une copie de sauvegarde. À la fin, l'utilisateur peut télécharger les résultats du docking

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FIGURE 16 - Architecture du système proposée

3.2 Outils utilisés

Comme illustre l'architecture du système ci-dessus, nous avons utiliséplusieurs outils : AutoDock, pour préparer les fichiers nécessaires afin d'effectuer le docking moléculaire protéine-ligand. Pour atteindre l'objectif de ce travail, nous avons utiliséla Grille EGI,

via la VO Biomed et l'intergiciel DIRAC, oùun ensemble de scripts avaient déjàétédéveloppé, nous avons choisi d'adapter ces scripts sur la grille via DIRAC. L'adaptation a

principalement consistéà générer les fichiers JDL et à utiliser les commandes de DIRAC : »dirac-wins-job-subinit» pour soumettre les jobs sur la grille de calcul. Les identifiants des jobs soumis ont étéstockés dans un fichier local, qui a ensuite servi à tester le statut des jobs avec la commande :»dirac-wins-job-status», et à récupérer les résultats avec : »dirac-wins-job-get-output». La visualisation du workflow s'est fait avec »Taverna», cet outil est largement utiliédans le domaine de la bio-informatique [23], et qui permet aux utilisateurs d' effectuer des expériences scientifiques, de visualiser et de créer leurs workflow.

Afin de comprendre le fonctionnement de ces outils, nous avons installéle client DIRAC (voir annexe) pour mieux cerner le mécanisme de soumission des jobs sur la grille de calcul à travers l'intergiciel DIRAC. Et pour l'outil Taverna [23], nous avons installéTaverna Workbench version 2.5 (http: // www. taverna. org. uk/ download/ workbench/ 2-5/ ) pour le mode graphique, il permet aux utilisateurs d'identifier et combiner des services .Et Taverna Command Line (2.5) pour le mode ligne de commande (http: // www. taverna. org. uk/ download/ command-line-tool/ 2-5/ ), sous le système d'exploitation Linux.

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Pour le mode graphique, il nécessitera l'installation d'un paquet nomméGraphviz (http: // www. graphviz. org/ ) pour la visualisation du workflow. L'exécution de Taverna est simple, il suffit juste de lancer le fichier » taverna.sh». Afin de montrer la création des workflow avec Taverna, nous avons choisi un exemple qui concerne la génération de script JDL (Job Description Language) et la soumission des jobs sur la grille de calcul avec DIRAC via la commande (dirac-wms-job-submit). Ce workflow accepte comme entrées deux fichiers essentiels (fichiers »dpf» & »gpf»), et la sortie est l'identifiant du job soumis sur la grille. son statut, et le résultat du job.

Nous avons exécutéle workflow avec le mode graphique comme c'est apparaît dans la capture ci-dessous :

FIGURE 17 - Workflow soumission de job sur la grille avec Taverna

Le résultat de ce workflow est l'identifiant du job comme montre la capture ci-dessus (JobID = 18473187), un dossier qui contient les fichiers générés par le workflow (script »jdl» et »shell»), l'état du job, et le chemin du résultat du job après l'avoir récupérer depuis la grille de calcul. Et en mode ligne de commande en utilisant Taverna Command Line avec la ligne de commande suivante:

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> /bin/bash taverna-commandline-core-2.5.0/ executeworkflow.sh -inputvalue file tvrnCmdJdl

-inputvalue gpf 1OKE.gpf

-inputvalue dpf ZINC71389186 01 1OKE.dpf /home/dida/Documents/TavernaStage/jobStatOut.t2flow

Nous avons choisi l'outil Taverna dans notre architecture, vu son utilisation pour concevoir des workflows scientifques et exécuter des expérimentations »in-silico», possibilit^éd'importer des services via URL, d'un côté, et qu'on pourra dans le future étendre le workflow tout en ajoutant d'autres services et d'autres fonctionnalités afin de répondre

aux exigences des utilisateurs, de l'autre côté. Et en ce qui concerne l'intergiciel DIRAC,

nous l'avons choisi car il procure les avantages suivants :

· Accessibilitéet simplicitéde l'interface d'utilisateur

· Lignes de commandes très enrichit

· Efficacitéd'exécution des tâches élevée

· Exécution rapide des tâches des utilisateurs

· Soumission des jobs en parallèle

· Production des données massives

· Possibilitéd'inclure des ressources de calcul supplémentaires

· Intégration des ressources informatiques hétérogènes

· Stabilitéd'agent de pilote

· Réduction de temps de réponse

· Récupération rapide du résultat du job

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3.3 Conception du portail

Cette partie est consacréà l'étude conceptuelle de notre projet, oùnous présentons les différentes étapes réalisées durant l'implémentation de notre portail. Nous commençons par décrire la conception de la base de donnée, ensuite nous définissons les fonctionnalités et les services de notre portail.

Nous avons élaborénotre base de donnée pour le portail avec MySQL. Cinq tables font partie de notre conception :

· Ligand, elle contient toutes les informations nécessaire concernant le ligand. L'at-tribut file name est le fichier que l'utilisateur l'a déjàpréparéavec AutoDockTools, et qui sera utiliser lors du docking.

· Protein, cette table contient les informations à propos du protéine. Elle un attribut important qui sera utiliser dans le docking. Il s'agit de file name, qui est un fichier de protéine que l'utilisateur l'a déjàpréparéavec »ADT».

· Map Parameter, oùl'attribut file tar gz contient les fichiers de paramètres de la grille, que l'utilisateur les a déjàpréparéavec autogrid4.

· Project, cette table contient tout les fichiers nécessaires qui seront utilisés pour lancer des jobs de docking sur la grille de calcul. L'attribut file dpf est le fichier de paramètres de docking préparer par l'utilisateur avec AutoDockTools.

· User, cette table contient les credentials des utilisateurs enregistrés.

Afin de faciliter la tâche aux utilisateurs, nous avons ajoutéune table pour les paramètres de grille. Au lieu de faire entrer manuellement les coordonnées (X,Y et Z) des paramètres de la grille, l'utilisateur ne doàýt que préparer les fichiers des paramètres avec l'outil AutoDockTools.

La conception de la base de donnée pour notre portail web est présentédans le schéma ci-dessous.

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FIGURE 18 - Diagramme de classe du portail web

mw : poids moléculaire hd : donneur d'hydrogène ha : accepteur d'hydrogène log p : coefficient de partition

· Cas d'utilisation

Les diagrammes ci-dessous présentent les cas d'utilisation, afin de montrer les différentes interactions entre les utilisateurs et le système. 4 types d'utilisateurs sont présents dans notre conception, celui du ligand, du protéine, du docking et l'administrateur du site.

Le premier cas d'utilisation appartient au Ligand. Oùl'utilisateur peut ajouter, modifier, supprimer un Ligand, mais cela nécessite une authentification de l'utilisateur s'il possède un compte, sinon il do^~t s'enregistrer avant d'effectuer ces opérations. Tous les utilisateur peuvent consulter le catalogue des ligands disponibles, voir les informations concernant ces ligands et chercher un ligand.

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FIGURE 19 - Cas d'utilisation pour le Ligand

Le deuxième cas d'utilisation concerne la molécule de protéine. Les utilisateurs authentifiés sont capables d'effectuer les opérations d'ajout, suppression et modification. Et les autres utilisateurs non-authentifiés peuvent consulter la liste des protéines disponibles sur le portail, et d'effectuer une recherche sur une protéine.

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FIGURE 20 - Cas d'utilisation pour la Protéine

Le troisième cas d'utilisation appartient aux paramètres de grille (map parameter). Tel que, une protéine peut avoir plusieurs paramètres de grille. Les autres utilisateurs qui ne possèdent pas de compte peuvent consulter la liste des paramètres de grille.

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FIGURE 21 - Cas d'utilisation pour les paramètres de grille

L'avant dernier cas d'utilisation, est le cas crucial dans notre projet. Il s'agit d'effec-tuer l'amarrage. L'authentification des utilisateurs est requises pour pouvoir créer un projet, soumettre le job de docking et télécharger les résultats. Tout d'abord l'utilisateur accède au portail, il s'authentifie s'il a l'intention d'effectuer le docking. Puis il crée un projet, en choisissant les fichiers dont il a besoin pour réaliser l'amar-rage, et après il soumet son job sur la grille de calcul. À la fin, il peut récupérer le résultat du job en téléchargeant le fichier de docking.

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FIGURE 22 - Cas d'utilisation pour le docking

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Le dernier cas d'utilisation concerne l'administrateur du site. Ce dernier possède les droits de gérer la liste des utilisateurs, des ligands, des protéines, des paramètres et les projets de docking.

FIGURE 23 - Cas d'utilisation pour l'administrateur du portail

3.4 Développement du portail du web

Nous avons eu recours à plusieurs technologies du web pour le développement du portail. Parmi ces technologies : PHP comme cadre de base et les services web JAX-WS avec JAVA pour interagir avec le système du portail, tout en recevant les requêtes du client. Le portail interagit avec le système via l'intermédiaire du web service. Notre application est réalisée sous Linux et avec Netbeans 8.0. Nous détaillons, dans ce qui suit, chacun des outils et langages utilisés pour la manipulation des données ainsi pour l'implémentation du portail web.

Le portail web a étédéveloppéen utilisant le framework Yii (Yes It Is), qui est un framework PHP basésur des composants ultra performant qui a étédéveloppépour créer des application Web de grande qualité, dont le but d'accélerer le développement des applications Web. Yii est développéen respectant le modèle MVC (Model-View-Controller).

FIGURE 24 - Modèle MVC

3.4.1 Les services web

Nous avons développétrois services web en Java sous NetBeans 8.0 avec le serveur GlassFish et Apache Axis2. Chaque service est responsable à une fonctionnali^tépour notre projet. Le premier service prend en entrée les fichiers dpf & gpf , pour

générer les fichiers nécessaires (jdl et shell), et il soumet les job de docking sur la grille de calcul via DIRAC à partir des fichiers jdl qu'il les a générer. Le deuxième service prend en entrée l'identifiant du job (jobID) qu'il a soumet, et donne comme sortie l'état du job. Si l'état du job est à (Failed), alors le service re-programme le job et il re-soumet à nouveau le job avec la commande de DIRAC (dirac-wins-file-reschedule jobID). Le dernier service repose sur la récupération du résultat du job depuis la grille de calcul. Il prend en entrée l'identifiant »jobID» et l'état du job.

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Si le statut du job est à l'état (Done), alors le service récupère le résultat du job ^àpartir de l'espace de stockage de la grille de calcul. Après avoir exécuter le service web sous Netbeans, un script WSDL (Web Service Description Language) a ^étégénéré. L'URL de WSDL sera utilisépour créer des workflows avec l'outil Taverna.

Le tableau ci-dessous présente en détail les services web que nous avons implémenté, (les paramètres d'entrées, les sorties et une description du rôle de chacun).

FIGURE 25 - Description des services web implémentés

- Le service »submitJob», ce service récupère les fichiers d'entrées à partir du portail, puis il génère les scripts »jdl» dans un dossier. Après la génération des scripts, les jobs sont soumis sur la grille de calcul à travers l'intergiciel »DIRAC» en utilisant la commande »dirac-wins-job-subinit».

- Le service »getStatus», le rôle de ce service est de suivre l'état des jobs soumis sur la grille avec la commande »dirac-wins-job-status». Si l'état du job est ^à»Failed», alors le service re-programme la soumission du job avec la commande de DIRAC »dirac-wins-job-reschedule».

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- Le service »getOutJob», sert à récupérer le résultat du docking à partir de la grille via la commande DIRAC »dirac-wins-job-get-output» si et seulement si l'état du job est à »Done».

Toutes les opérations de service (SubmitJob, getStatus, getOutJob) ont ététestées en utilisant Taverna. Et chaque opération dispose de son propre workflow. Nous passons à l'étape crucial de notre travail, et qui repose sur le déployant de l'outil Taverna, qui est un outil très utilisépour créer et visualiser des workflows scientifique. Le workflow a étémis en oeuvre en utilisant l'adresse de service (http: // localhost: 8080/ TavernaWS/ WSSubmitJob? Tester) avec l'outil Taverna Workbench, pour être exécutéà travers l'intergiciel »DIRAC».

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La figure suivante illustre le workflow des services web implémentés pour le portail web avec Taverna Workbench :

FIGURE 26 - Workflow des services web du portail

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4 Expérimentation & Résultats

Cette partie se focalisera sur la démonstration du portail web et les résultats du docking. La figure ci-après présente la fenêtre principale de notre portail. Ce portail a étéconçu pour les utilisateurs qui ne sont pas forcément des experts en informatique (biologistes, chimistes, bio-informaticiens,...), pour qu'ils puissent effectuer le criblage virtuel in-silico sur la grille de calcul. Les visiteurs peuvent accéder au portail afin de consulter la liste des ligands, protéines, les paramètres de grille et les projets qui ont étédéjàsoumet sur la grille. Mais s'ils veulent effectuer une tâche ils doivent, tout d'abord, s'enregistrer ou s'authentifier en fournissant leur nom et leur mot de passe.

FIGURE 27 - Interface d'accueil du portail web

L'utilisateur accède au portail par une simple authentification (nom & mot de passe). La figure ci-dessous montre l'interface pour s'enregistrer auprès du portail afin de profiter de ses services. L'utilisateur entre son nom et son mot de passe, et il doit choisir sa catégorie (soit ligand, soit protéine ou docking).

FIGURE 28 - Interface de création d'un nouveau compte

Après la phase d'enregistrement, l'utilisateur do^~t s'authentifier pour bien profiter des privilèges qu'un visiteur normal ne possède pas.

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FIGURE 29 - Interface d'authentification

L'administrateur du site possède tous les droits pour la gestion du site. Il gére les utilisateurs, les ligands, les protéines, les paramètres de la grille et les projets de docking.

La figure ci-dessous sollicite la liste des utilisateurs.

FIGURE 30 - Interface de gestion des utilisateurs

Après avoir créer un compte, l'utilisateur peut accéder au portail en fournissant ses credentials pour accomplir sa tâche. Si ce dernier possède un compte, et il appartient à la catégorie de »ligand», alors il peut ajouter, modifier son ligand, et il peut le supprimer. La capture d'écran ci-dessous montre l'ajout d'une nouvelle molécule de ligand par l'utilisateur.

FIGURE 31 - Interface d'ajout d'un nouveau Ligand

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Les autres visiteurs du portail non-authentifiés peuvent consulter la liste des ligands disponibles sur le portail et effectuer une recherche sur une molécule de ligand.

FIGURE 32 - Interface de liste des Ligands disponibles

L'administrateur de protéine peut gérer la liste des molécules de protéines, tout en effectuant les opérations d'ajout, de modification et de suppression. Ci-dessous, une figure qui montre la fenêtre pour la gestion des protéines.

FIGURE 33 - Interface de gestion des protéines

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La modification d'une protéine nécessite l'authentification de l'administrateur de protéine, comme c'est illustrédans la capture ci-après.

FIGURE 34 - Interface de modification d'une protéine

Comme nous avons citédans la partie implémentation, la relation entre la protéine et les paramètres de la grille est une relation (1 :n). Tel que, une protéine peut avoir plusieurs paramètres, mais un paramètre de la grille appartient à une et une seule molécule de protéine.

La capture suivante illustre l'ajout d'un fichier de paramètre de la grille.

FIGURE 35 - Interface d'ajout de fichier de paramètres de la grille

On arrive à la partie importante dans ce projet, elle consiste à créer un projet pour le docking et soumettre les jobs de docking sur la grille de calcul. Afin de pouvoir créer un nouveau projet, l'utilisateur doit s'authentifier en fournissant ses credentials (son nom et son mot de passe), sinon il do^~t créer un compte. Après avoir authentifier, l'utilisateur est capable de créer un nouveau projet, pour cela il do^~t choisir un ligand, une protéine, un fichier de paramètre et aussi le fichier de paramètres pour le docking (dpf). Pour ces paramètres d'entrées sélectionnés, soit il les a déjàpréparer lui même, ou par d'autres utilisateurs. La capture ci-après illustre la création d'un nouveau projet pour le docking.

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FIGURE 36 - Interface d'ajout d'un nouveau projet de docking

En retournant à la liste des projets qui ont étécréés, on peut vérifier que le projet a étéajoutéavec succès.

FIGURE 37 - Vérification d'ajout du nouveau projet

Après avoir créer un projet et choisir les fichiers nécessaires pour effectuer le docking. L'utilisateur n'a qu'appuyer sur le bouton »submit» pour soumettre son job sur la grille. Le bouton va récupérer les fichiers à partir du portail, puis, il fait appel à Ta-verna client qui récupère le workflow contenant les services web. Après, il soumet le job sur la grille de calcul. Nous allons présenter les résultats que nous avons obtenus lors de soumission des jobs de docking sur la grille, et la récupération des résultats à partir de la grille à travers de ce portail web. Nous nous sommes servis de la base de donnée ZINC ( http: // zinc. docking. org) , qui est une base de donnée de composés disponibles pour le criblage virtuel (1OKE pour la protéine, et ZINC pour le ligand), oùle fichier de ligand comprend 10256 composants. Les fichiers de paramètres pour la grille grid parameter et pour le docking dock parameter(dpf & gpf) ont déjàétépréparé. L'étape de docking moléculaire est réalisée grâce au sous-programme AutoDock, qui recherche toute les solutions d'amarrage en fonction des paramètres du fichier »dpf» que l'utilisateur à déjàpréparer. Après l'achèvement du docking, les résultats ont étégénérés dans un fihier log avec l'extension (glg & dlg). Le fichier »glg» contient les affinités calculer entre les différentes types d'atomes de la protéine et le ligand. Et le fichier »dlg», qui fournit les coordonnées atomiques des 10 meilleurs positions du ligand dans le site de la protéine, leur énergie d'in-teraction ainsi que les différentes valeurs de l'écart quadratique moyen (Root Mean Square Deviation ou le »RMSD»).

La figure ci-après montre la soumission de job de docking, tout en sélectionnant le projet »projectZinc137». Dans ce projet nous avons choisi: le fichier de paramètre de docking ZINC13735135 01 1OKE.dpf , le ligand ZINC13735135 01.pdbqt, la protéine 1OKE.pdbqt et le fichier de paramètre de la grille map.txt.

FIGURE 38 - Soumission de job de docking

Après avoir soumettre le job avec le bouton submit, le résultat consiste en fichier zip, oùnous l'avons spécifier dans le script jdl. Le fichier est stokés sur l'espace de stockage de la grille de calcul, puis nous le récupérons depuis le SE de la grille via la commande DIRAC »dirac-dms-get-file». Ce dernier contient le fichier de docking »dlg». La capture ci-après montre le résultat du job stocker sur notre espace de stockage de la grille, comme c'est illustrédans la capture ci-dessous.

Le résultat est compresséet stockésur l'élément de stockage de la grille de calcul, puis, le résultat est récupéréà partir de la grille de calcul à l'aide de la commande DIRAC, pour que l'utilisateur puisse le télécharger. La figure ci-après montre le téléchargement du résultat du job de docking soumis. Le fichier contient les fichiers log de docking et de grille (»dlg» & »glg»).

FIGURE 39 - Téléchargement du résultat de docking

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Après avoir télécharger le fichier »zip», nous avons vérifiési l'opération du docking a étéeffctuéavec succès, en ouvrant le fichier log de docking. La capture ci-dessous

illustre le résultat du docking. Comme montre la figure suivante le docking a ^étéachevéavec succès.

FIGURE 40 - Fichier log de docking »dlg»

Nous avons aussi testéce portail pour soumettre un autre job de docking du projet : ProjectZinc1OKE, qui comprend les fichiers de paramètres suivants : fichier de paramètres de docking (dpf) »ZINC4166-0875 01 1OKE.dpf», fichier ligand »ZINC41660875 01 1OKE.pdbqt», fichier protéine »1OKE.pdbqt».

FIGURE 41 - Soumission du projet de docking ProjectZinc1OKE

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L'utilisateur peut récupérer son réultat du job dès que l'opération du docking s'achèvera. Le résultat est illustréci-après.

FIGURE 42 - Téléchargement du résultat de docking

On peut voir que le résultat du docking est bien enregistrédans l'espace de stockage de la grille de calcul, oùnous avons compresséles fichiers résultant du docking.

FIGURE 43 - Enregistrement du résultat du job sur la grille de calcul

Comme nous avons déjàmentionné, le résultat du docking consiste en deux fichiers »dlg (docking log file) 4 glg (grid log file)», mais le fichier le plus important est le fichier »dlg».

FIGURE 44 - Les fichiers dlg 4 glg du docking

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La capture ci-après montre que le docking s'est effectuéavec succès.

FIGURE 45 - Les fichiers log de docking et de la grille dlg & glg

Rappelons que le but essentiel de l'utilisation de la grille de calcul, est la possibilitéde soumettre plusieurs jobs en parallèle. L'utilisateur peut soumettre plusieurs jobs

de docking sur la grille de calcul via l'intergiciel DIRAC. Pour cela, il suffit de préparer les fichiers nécessaires pour réaliser cette opération.

Nous avons préparéles fichiers de paramètres de docking »dpf» que nous voulons utiliser afin d'effectuer le docking. Pour soumettre des jobs en parallèle à l'aide de l'intergiciel DIRAC, nous avons utiliséun workflow. Ce workflow va générer les

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fichiers »jdl» essentiels, puis il les soumets sur la la grille de calcul pour que le Worker Node puisse exécuter ces jobs. Les résultats des jobs sont compressédans un fichier zip, ensuite stockésur l'espace de stockage de la grille. Après que l'opération du docking s'est terminé, on peut récupérer les résultat du docking à partir du portail. Afin de montrer la procédure de docking avec plusieurs fichiers, nous avons préparer le fichiers de docking »ZINC4.txt», qui comporte les fichiers ci-dessous :

> ZINC41584388 01 1OKE.dpf > ZINC41584391 01 1OKE.dpf > ZINC41584955 01 1OKE.dpf > ZINC41584955 02 1OKE.dpf > ZINC41584983 03 1OKE.dpf

Après avoir soumettre le job, le résultat consiste en un fichier compresséque nous l'avons récupérer depuis l'espace de stockage de la grille dès que le docking s'est achevé. La capture ci-après présente le résultat de soumission de plusieurs jobs de docking soumis en parallèle.

FIGURE 46 - Téléchargement du résultat des jobs

On accédant à notre espace de stockage de grille de calcul, on remarque que le résultat du job est bien stocké. La capture ci-dessous montre le fichiers de paramètre de docking (ZINC4.txt) et le réusltat (ZINC4.zip).

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Ce fichier comprend les résultats de tous les jobs soumet sur la grille de calcul, et chaque fichier contient les deux fichiers log dlg (docking log file) & glg (grid log file).

FIGURE 47 - Les fichiers des jobs soumis en parallèle

Mais parfois dûà une mauvaise connexion et à la non convivialitédes commandes DIRAC, nous ne pouvons pas récupérer les résultats depuis la grille. Et lors de récupération des résultats jobs depuis la grille, on s'est rendu compte que quelques résultats ne sont pas bonnes. Et cela s'explique par le fait que les données soit de la molécule du protéine ou celle des ligands contient des informations erronéet incompatibles.

4.1 Conclusion

Dans le cadre de ce projet, nous avons utiliséplusieurs outils pour la réalisation de ce projet. Nous avons utiliséDIRAC comme intergiciel afin de soumettre les jobs de docking

sur la grille de calcul, suivre l'état du job et récupérer les résultats. L'outil AutoDock, ^oùnous avons déployéla version AutoDock4.2 pour créer et préparer les fichiers nécessaires

pour le docking. Et l'outil Taverna pour la création et la visualisation des workflow. Le but d'utiliser Taverna est d'avoir la possibilitéd'étendre et d'extensier le workflow en ajoutant d'autres nouvelles fonctionalités, des services et d'autres processus pour mieux l'adapter aux besoins ultérieurs des utilisateurs. Les utilisateurs de ce portail peuvent donc profiter des services du portail, qui servent comme intermédiare entre les utilisateurs finaux et les services de la grille. Ce portail fournit un moyen pour la gestion des protéines, des ligands, des paramètres de grille, des projets de docking, de soumettre des jobs de docking sur la grille de calcul et de récupérer les résultats.

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5 Conclusion & perspective

La découverte de nouveaux médicaments »in-silico» est l'une des stratégies les plus prometteuses visant à accélérer le processus de développement de médicaments. Le criblage virtuel »Virtual Screening», est l'une des premières étapes du processus de découverte de médicaments, il repose sur la sélection »in-silico» des meilleurs médicaments potentiels qui agissent sur une protéine cible donnée, il peut se faire »in-vitro», mais il est très onéreux. Le criblage virtuel nécessite une analyse complexe avec plusieurs étapes telles que la modélisation moléculaire et le docking. L'un des principaux avantages conférés par le docking est qu'il permet aux chercheurs de trier (screen) rapidement les grandes bases de données de médicaments potentiels qui nécessiteraient autrement un travail fastidieux et de longue durée dans le laboratoire selon les méthodes traditionnelles de découverte de médicaments. La recherche sur les maladies négligées pourrait largement bénéficier des avantages de déploiement des grilles informatiques à plusieurs niveaux. Récemment, le déploiement de docking »in-silico» sur les grilles de calcul a émergédans la perspective de réduire les coûts et le temps de conception de médicaments.

Le présent travail poursuit deux objectifs. Le premier, est de se familiariser avec l'outil AutoDock afin mieux comprendre le mécanisme de docking moléculaire protéine-ligand, et l'outil Taverna pour la création et l'exécution des workflows scientifiques. Le deuxième objectif consiste à développer un portail web pour soumettre les jobs de docking in-silico à grande échelle sur la grille de calcul en utilisant l'intergiciel DIRAC et l'environnement Taverna [26]. Oùl'utilisateur prépare ses fichiers nécessaires (protéine, ligand, paramètres de la grille), soumet son job sur la grille via le portail et récupère le résultat de son job de docking.

L'achèvement de ce projet implique l'utilisation coordonnée de plusieurs outils informatiques (AutoDock, Taverna, DIRAC). Un nombre croissant de ces ressources sont mises à disposition sous la forme de services Web. De sorte que, ces services Web sont orchestrer dans un workflow et qui sont mises à la disposition des chercheur scientifiques. Afin de faciliter l'interaction entre l'utilisateur et les ressources de la grille de calcul, nous avons développéun portail web qui répond aux besoins des utilisateurs qui ne sont pas forcément des experts en informatique. Ce portail permet à ces derniers de charger, modifier, consulter leur molécules de ligands, protéines sur le portail. Ainsi, de créer leur projet et d'effectuer le docking »in-silico» afin d'accélérer leur recherche sans se préoccuper de la complexitédu portail, tout en déployant les ressources de la grille de calcul pour soumettre les jobs de docking à travers l'intergiciel »DIRAC». Ainsi, nous nous sommes servis de l'outil AutoDock pour préparer les fichiers nécessaires et effectuer le docking. Nous avons crééun workflow pour le criblage virtuel sur la grille en utilisant l'outil »Taverna». Nous

avons pu soumettre les jobs de docking de la base de donnée ZINC (10256 composés), ^oùnous avons stockés les résultats sur l'espace de stockage de la grille de calcul.

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Au cours de la réalisation de ce projet, nous avons rencontréplusieurs des difficultés. Tout d'abord, les difficultés théoriques. Elles se résument sur la compréhension des mécanismes de docking moléculaire et de criblage virtuel. Et les difficultés pratiques se situent au niveau d'installation et l'utilisation des outils (Taverna, AutoDock). Et au niveau des lignes de commande de DIRAC, qui ne sont pas assez conviviale à utiliser. Ainsi, lors de l'utilisation de l'outil Taverna qui consomme beaucoup de RAM, ce qui entraîne un ralentissement des autres processus en cours d'exécution et les services nécessaires pour la soumission des jobs du portail vers la grille de calcul.

Nous allons améliorer le portail web au fur et à mesure en ajoutant d'autres fonctio-nalités et d'autres services :

· Mise en place du portail web sur le serveur de l'IFI.

· Authentification au moyen d'un certificat client X509 au lieu du nom et du mot de passe de l'utilisateur.

· Visualisation des résultats de docking protéine-ligand sous forme de graphe.

Références

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[3] William Lindstrom, Garrett M. Morris, Christoph Weber, Ruth Huey, Using Au-toDock4 for virtual screening, 2008

[4] Romano T. Kroemer, Structure-Based Drug Design : Docking and Scoring, 2007

[5] C.S.R. Prabhu, Grid and Cluster Computing, New Delhi : Prentice Hall of India, 2008.

[6] Stian Soiland-Reyes, Ian Dunlop, Alan Williams, Taverna reloaded

[7] Hsin-Yen Chen, Mason Hsiung, Hurng-Chun Lee, Eric Yen, Simon C. Lin, Ying-Ta Wu, GVSS : A High Throughput Drug Discovery Service of Avian Flu and Dengue Fever for EGEE and EUAsiaGrid, 2009

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[10] Pritpal Singh, Gurinderpal Singh, Grid computing architecture. 2013

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[13] Quang Bui The, Doan Trung Tung, Nguyen Hong Quang, Criblage virtuel sur grille de composés isolés au Vietnam, 2011

[14] Yasmine Asses, Conception par modélisation et criblage in silico d'hinibi-teurs du récepteur c-Met, 2011

[15] Grosdidier A.Conception d'un logiciel de docking et applications dans la recherche de nouvelles molécules actives, Thèse de doctorat en pharmacie. Grenoble : UniversitéJoseph Fourier. France. 2007

[16] Sousa S. F., Fernandes P. A., Ramos M. J, Protein-Ligand Docking: Current Status and Future Challenges, Proteins. 2006; 65 : 15-26

[17] Koblitz, B.Santos, N.Pose, The AMGA metadata service, J.Grid Computing6,61-67 (2008)

[18] German-Renaud, C.Loomis, Scheduling for responsive grids, J.Grid Computing 7,463-478 (2009)

[19] A.Tsaregorodtsev, V.Hamar, M.Sapunov, T.Glatard, Infrastructure DIRAC pour les Communautés Pluridisciplinaires, 2011

[20] A.Tsaregorodtsev, P. Charpentier, V.Romanovski, DIRAC - The Distributed MC Production and Analysis for LHCb , 2010

[21] E. van Herwijnen, J. Closier, M. Frank, C. Gaspar, F. Loverre, S.Ponce, and M. Gan-delman, Dirac-distributed infrastructure with remote agent control, Conference for Computing in High-Energy and Nuclear Physics (CHEP 03), 2003.

[22] Bui The Quang, Nguyen Hong Quang, Emmanuel Medernach, Vincent Breton , Multi-Level Queue-Based Scheduling for Virtual Screening Application on Pilot-Agent Platforms on Grid/Cloud to Optimize the Stretch , 2014

[23] Katherine Wolstencroft, Robert Haines, Donal Fellows, Alan Williams, The Taverna workflow suite : designing and executing workflows of Web Services on the desktop, web or in the cloud, 2013

[24] Trung Tung DOAN, Quang Minh DAO, Trong Hieu VU, Hong Phong PHAM, g-INFO portal: a solution to monitor Influenza A on the Grid for non-grid users, 2011

[25] Nicolas JACQ, Jean SALZEMANNa, Yannick LEGRE, Matthieu REICHS-TADT,Demonstration of In Silico Docking at a Large Scale on Grid Infrastructure , 2006

[26] T. Oinn, M. Addis, J. Ferris, D. Marvin, M. Senger, M. Greenwood, T. Carver, K. Glover, M. R. Pocock, A.Wipat, P. Li, Taverna : A tool for the composition and enactment of bioinformatics workflows, Bioinformatics Journal 20(17) pp 3045-3054, 2004, doi :10.1093/bioinformatics/bth361.

I

Annexe

· Installation du client DIRAC :

Avant d'installer DIRAC, l'utilisateur doit respecter les conditions suivantes :

- Doit être un membre d'une organisation virtuelle par exemple : euasia,

biomed,...

Nous nous sommes enregistréauprès de la VO Biomed via le site :

https: // cclcgvomsli01. in2p3. fr: 8443/ voms/ biomed/ user/ home. action

- Possède un certificat X.509 reconnu par EGEE, afin de pouvoir utiliser les ressource de la grille EGEE.

> wget -np -O dirac-install https://github.com/DIRACGrid/DIRAC/ raw/integration/Core/scripts/ dirac-install.py --no-check-certificate > chmod +x dirac-install > dirac-install -r v6r11p3 > ./dirac-install > source bashrc > dirac-proxy-init -x > dirac-configure -V vo.formation.idgrilles.fr -S Dirac-Production -C dips:// ccdirac01.in2p3.fr:9135/Configuration /Server

· II

Script pour préparer les fichiers de grille et de docking »gpf et dpf»

#!/bin/sh

WORK DIR=`pwd`

MGTOOLS="/usr/local/MGLTools-1.5.6/MGLToolsPckgs/AutoDockTools/

Utilities24"

PYTHON="/usr/local/MGLTools-1.5.6/bin/pythonsh"

while getopts "l:r:" opt; do

case $opt in

l)

LIG FILE=$OPTARG

LIG BASE NAME=$(basename $LIG FILE)

LIG EXT=${LIG FILE##*.}

[ -f "${OPTARG}" ] && if [ "$LIG EXT" = "pdbqt" ];

then echo "Ligand file name " "$LIG FILE"

else echo "Check the ligand file and extension"

fi ;;

r)

PROT FILE=${OPTARG}

PROT BASE NAME=$(basename "$PROT FILE")

PROT EXT=${PROT BASE NAME##*.}

echo "Extension = $PROT EXT"

[ -f "$PROT FILE" ] && if [ "$PROT EXT" = "pdbqt" ];

then

echo "Protein file name " "$PROT FILE"

else

echo "Check the protein file and extension"

fi

;;

*)

echo "Require argument!!"

exit 1

;;

esac

done

shift $((OPTIND-1))

ulimit -s unlimited

cd $WORK DIR

$PYTHON prepare gpf4.py -l $LIG FILE -r $PROT FILE -o ResGrid.gpf

$PYTHON prepare dpf4.py -l $LIG FILE -r $PROT FILE -o ResDock.dpf

· III

Liste des jobs de docking soumis à travers le portail sur la grille de calcul et leur états.

·

IV

Résultats des jobs de docking stockés sur l'espace de stockage de la grille de calcul.