Perfusions intraveineuses d'Iloprost: indications retenues chez les patients pris en charge en HAD dans les départements de l'Hérault et du Gard

UNIVERSITE DE MONTPELLIER
FACULTE DE MEDECINE MONTPELLIER-NIMES

MEMOIRE

Pour obtenir validation du

Diplôme Universitaire Plaies et Cicatrisations
Promotion 2017-2018

Réalisé par

le Docteur Simon ABANADES
né le 08/05/1990

TITRE

Perfusions intraveineuses d'Iloprost : indications retenues chez les patients
pris en charge en HAD dans les départements de l'Hérault et du Gard

Sous la supervision du Pr DEREUR Olivier

2

TABLE DES MATIÈRES

GLOSSAIRE 4

INTRODUCTION 5

I - Problématisation 5

A - L'hôpital « à la maison » 5

B - Les plaies en HAD : un mode de prise en charge incontournable 5

C - L'Iloprost à domicile, c'est possible ! 5

D - L'Iloprost dans l'AOMI : une utilisation pratique sans preuve formelle d'efficacité 6

II - Bases théoriques 7

A - Iloprost : données pharmacologiques issues de la monographie Vidal® (7) 7

1 - Pharmacodynamie 7

2 - Pharmacocinétique 7

3 - Posologie et mode d'administration 8

a - Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs 9

b - Traitement des phénomènes de Raynaud sévère 10

4 - Indications 10

5 - Contre-indications 10

6 - Effets secondaires 11

B - Les données de la littérature sur l'efficacité de l'Iloprost dans l'AOMI 11

1 - Stade de la claudication intermittente 11

2 - Stade des douleurs de repos et/ou des troubles trophiques 12

C - Les recommandations par les sociétés savantes de l'utilisation de l'Iloprost dans

l'AOMI 12

1 - Recommandations nationales 12

a - HAS 2019 12

b - SFMV et SCVE 2020 (pre-print) 13

2 - Recommandations internationales 13

a - ACC/AHA 2011 13

b - ESC/ESVS 2017 13

c - ESVM 2019 13

III - Objectifs de l'étude 15

MATERIELS ET METHODES 16

I - Type d'étude 16

II - Population de l'étude 16

III - Analyse des données 16

RESULTATS 18

I - Les indications thérapeutiques à l'utilisation des perfusions intraveineuses d'Iloprost 18

II - Autres données analysées 19

DISCUSSION 21

I - Discussion des résultats et comparaison à la littérature 21

A - En ce qui concerne les indications retenues 21

B - En ce qui concerne les médecins prescripteurs 21

C - En ce qui concerne les durée d'utilisation 22

D - En ce qui concerne les débits de perfusion utilisés 22

E - En ce qui concerne les effets indésirables 23

II - Forces et limites de l'étude 24

3

A - Limites 24

B - Forces 24

CONCLUSION 25

BIBLIOGRAPHIE 26

ANNEXES 29

ANNEXE I : Débits de perfusion de l'Iloprost 29

ANNEXE II : Effets indésirables selon la monographie du VIDAL® 30

4

GLOSSAIRE

AOMI Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

ACC American College of Cardiology

AHA American Heart Association

EI Effets indésirables

ESC European Society of Cardiology

ESVM European Society of Vascular Medicine

ESVS European Society of Vascular Surgery

HAD Hospitalisation à domicile

MP Mode de prise en charge

NYHA New York Heart Association

SARS-CoV-2 Coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère

SCVE Société de Chirurgie Vasculaire et Endovasculaire de Langue Française

SFMV Société Française de Médecine Vasculaire

5

INTRODUCTION

I - Problématisation

A - L'hôpital « à la maison »

La prise en charge des patients en hospitalisation à domicile (HAD) constitue une avancée majeure en terme d'offre de santé. En effet, la saturation actuelle du système de santé français que nous connaissons avec la pandémie à SARS-CoV-2 a vu fleurir les demandes de prises en charge en HAD pour désengorger les structures d'hospitalisation conventionnelle.

Depuis le début des années 2000, le recours à l'HAD ne fait que progresser, passant de 35000 patients pris en charge en 2006 à 116000 en 2017. (1)

B - Les plaies en HAD : un mode de prise en charge incontournable

Le mode de prise en charge le plus fréquent en HAD est le MP 09 « Pansements complexes et soins spécifiques (stomies compliquées) », représentant 28% des prises en charge durant l'année 2017. La durée moyenne des séjours pour ce mode de prise en charge est de 46 jours, avec un coût moyen journalier de 200€. (1)

C - L'Iloprost à domicile, c'est possible !

Le MP 03 « Traitement intraveineux » est également un mode de prise en charge régulièrement rencontré en HAD, permettant l'administration de traitements issus de la réserve hospitalière.

Les perfusions intraveineuses d'Iloprost sont largement utilisées, à visée curative et de prévention de l'apparition de nouveaux ulcères. (2)

Ainsi, dans un contexte de plaie chronique, les HAD sont régulièrement sollicités pour réaliser des cures d'Iloprost à domicile en plus de la prise en charge et du suivi des plaies.

6

D - L'Iloprost dans l'AOMI : une utilisation pratique sans preuve formelle d'efficacité

L'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une grande pourvoyeuse de troubles trophiques, touchant 800000 personnes en France (tous stades confondus) et responsable de 5000 amputations par an. Il s'agit donc d'une pathologie régulièrement constatée chez les patients pris en charge en HAD pour « pansements complexes ». (3)

Bien que l'AMM précise « le traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d'amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué ou n'est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale » comme indication thérapeutique aux perfusions intraveineuses d'Iloprost, nombreuses sont les sociétés savantes nationales et internationales ayant émis un avis défavorable à son utilisation dans cette indication. (4-6)

Nous avons donc émis la question de recherche suivante : Quels sont les indications retenues d'injections intraveineuses d'Iloprost par les médecins prescripteurs d'HAD dans le cadre de troubles trophiques cutanés dans les départements de l'Hérault et du Gard ?

7

II - Bases théoriques

A - Iloprost : données pharmacologiques issues de la monographie Vidal® (7)

1 - Pharmacodynamie

L'iloprost est un analogue de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été observés :

· inhibition de l'agrégation plaquettaire, de l'adhésion et de la sécrétion plaquettaires ;

· dilatation des artérioles et des veinules ;

· augmentation de la perfusion du réseau capillaire nutritif et diminution de l'hyperperméabilité vasculaire au niveau de la microcirculation ;

· activation de la fibrinolyse ;

· inhibition de l'adhésion et de la migration des leucocytes après une lésion endothéliale ;

· diminution de la libération de radicaux libres d'oxygène. Le mécanisme d'action exact n'est pas connu.

2 - Pharmacocinétique

L'état d'équilibre plasmatique de l'iloprost est atteint dès 10 à 20 minutes après le début de la perfusion IV. La concentration plasmatique atteinte lors de l'état d'équilibre est proportionnelle au débit de perfusion : pour un débit de perfusion de 3 ng/kg/min, elle se situe autour de 135 #177; 24 pg/ml. Les concentrations plasmatiques chutent très rapidement après la fin de la perfusion, en raison d'une métabolisation intense.

La clairance plasmatique est d'environ 20 #177; 5 ml/kg/min. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est de 30 minutes ; ainsi 2 heures après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique retombe à un niveau inférieur à 10 % de l'état d'équilibre.

La pharmacocinétique de l'iloprost est indépendante de l'âge ou du sexe des malades.

8

En revanche, en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'insuffisance rénale chronique nécessitant une épuration extrarénale, la clairance de l'iloprost diminue de 2 à 4 fois.

L'interaction pharmacocinétique à type de déplacement à partir des sites de liaison aux protéines plasmatiques est improbable parce que le taux de liaison aux protéines, en majeure partie à l'albumine, est relativement faible (60 %).

Un effet de l'iloprost sur la biotransformation d'autres médicaments est aussi improbable en raison des voies métaboliques du produit et de la faible dose administrée.

L'iloprost est complètement métabolisé, essentiellement par ß-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost que l'on trouve dans l'urine sous forme de 4 diastéréo-isomères libres et conjugués. Le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. L'excrétion des métabolites se fait pour 80 % par voie urinaire et pour 20 % par voie biliaire. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l'urine en deux phases, dont les demi-vies sont respectivement d'environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

L'Iloprost étant administré par voie IV, donc directement dans le flux sanguin, est évidemment biodisponible à 100 %.

Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, les études in vitro du potentiel inhibiteur de l'iloprost sur l'activité des enzymes du cytochrome P450 ont montré qu'aucune inhibition du métabolisme du médicament par l'intermédiaire de ces enzymes n'est à prévoir.

3 - Posologie et mode d'administration

L'iloprost doit être utilisé en milieu hospitalier dans un service disposant du personnel et de l'équipement permettant une surveillance étroite au cours du traitement.

L'iloprost est administré après dilution en perfusion IV. Il est recommandé d'utiliser une pompe ou une seringue automatique, la voie d'administration étant périphérique ou centrale.

La solution à perfuser doit être préparée quotidiennement pour maintenir la stérilité.

Le contenu d'une ampoule d'Iloprost est dilué, soit dans du soluté physiologique soit dans du soluté glucosé (à 5%). Il faut assurer un mélange homogène par agitation.

Le contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit être réalisé avant la mise en route de la perfusion, et à chaque palier d'augmentation de dose.

9

Pendant les deux à trois premiers jours de traitement, on recherche la dose maximum bien tolérée par le patient.

Durant cette phase de recherche de dose, on commence la perfusion à une dose de 0,5 ng/kg/min pendant 30 minutes. Ensuite, on augmente la dose toutes les 30 minutes, par paliers de 0,5 ng/kg/min jusqu'à un maximum de 2,0 ng/kg/min.

Le débit de perfusion doit être calculé d'après le poids du patient de façon à obtenir une valeur comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min. Les différents débits de perfusion sont présentés dans l'annexes I

Si des effets indésirables tels que céphalées, nausées, baisse de la pression artérielle surviennent, réduire le débit de perfusion jusqu'à trouver la dose maximale bien tolérée. Si les effets indésirables sont sévères, interrompre la perfusion.

En fonction de la technique de perfusion utilisée, il existe deux dilutions différentes de chaque ampoule. L'une est 10 fois moins concentrée que l'autre (0,2 ug/ml contre 2 ug/ml) et peut être employée uniquement avec une pompe automatique. À l'inverse, la solution la plus concentrée peut être administrée à l'aide d'une seringue automatique.

a - Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs

La posologie est adaptée individuellement en fonction de la tolérance et se situe entre 0,5 et 2 ng d'iloprost par kg de poids corporel et par minute pour une perfusion de 6 heures par jour.

Poursuivre le traitement en général pendant quatre semaines, en utilisant la dose tolérée déterminée pendant les deux ou trois premiers jours de traitement.

La durée du traitement est de 28 jours en général. Elle peut être moindre en cas d'efficacité précoce.

L'efficacité et la tolérance d'Ilomédine n'ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à quatre semaines ou en cas de cures répétées dans cette indication.

La perfusion en continu pendant plusieurs jours n'est pas conseillée.

En effet, bien qu'il n'y ait pas eu de conséquences cliniques, une tachyphylaxie des effets sur les plaquettes ainsi qu'une hyperagrégabilité à l'arrêt du traitement peuvent se produire.

10

b - Traitement des phénomènes de Raynaud sévère

La posologie recommandée varie entre 1,5 et 2 ng/kg/min selon la tolérance du patient.

Cependant, le traitement devra être débuté à 0,5 ng/kg/min (soit 10 ml/h) et augmenté progressivement toutes les 30 minutes, selon le schéma proposé ci-dessus, pour atteindre la dose maximale tolérée par le patient.

La durée de la perfusion sera de 6 heures par jour pendant 5 jours consécutifs, en utilisant la dose maximale tolérée déterminée pendant les premiers jours de traitement.

La répétition des cures devra se faire de préférence à intervalles de 6 à 12 semaines (et jamais inférieurs à 4 semaines).

4 - Indications

Les indications « classiques » inscrites à l'AMM de l'Iloprost en perfusion intraveineuse sont représentées par :

- Les situations d'ischémie chronique sévère a risque d'amputation chez des patients pour lesquels une revascularisation chirurgicale a échoué ou n'est pas envisagée

- Les syndromes de Raynaud sévères avec troubles trophiques en évolution.

Cela concerne en majeure partie des patients porteurs d'AOMI, de maladie de Buerger, et de sclérodermie.

Il existe également dans la littérature d'autres indications plus anecdotiques, non validées et non consensuelles, que nous ne décrirons pas dans cette étude. (8-15)

5 - Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

· Grossesse, allaitement.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·

11

Affections où le risque hémorragique peut être accru à cause des effets de l'iloprost sur les plaquettes (par exemple ulcère gastrique ou duodénal en évolution, traumatisme, hémorragie intracrânienne).

· Troubles coronariens sévères ou angor instable.

· Infarctus du myocarde dans les six mois précédents.

· Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique (classification NYHA II à IV).

· Troubles du rythme sévères.

· OEdème pulmonaire.

6 - Effets secondaires

Les effets indésirables résultent de l'effet local lié à l'administration par inhalation de l'iloprost, tels qu'une toux, et de l'activité liée aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines.

Les effets indésirables observés le plus fréquemment (= 20 %) dans les essais cliniques étaient : vasodilatation (dont hypotension), céphalées et toux. Les effets indésirables les plus graves ont été : hypotension, saignements et bronchospasme.

Pour le détail exhaustif des effets indésirables de l'Iloprost, se référer à l'annexe II

B - Les données de la littérature sur l'efficacité de l'Iloprost dans l'AOMI

Plusieurs méta-analyses ont étudié l'efficacité de l'Iloprost dans l'AOMI.

1 - Stade de la claudication intermittente

L'étude de la Cochrane de 2013 a analysé 18 études, dont 4 études randomisées contre placebo, soit 2773 patients. Cette méta-analyse conclue à l'absence de preuves de bonne qualité pour suggérer une efficacité de l'Iloprost dans cette indication. (16)

12

2 - Stade des douleurs de repos et/ou des troubles trophiques

La méta-analyse de Vitale et al. de 2016 ayant étudié 18 études, soit 3077 patients, conclue également à l'absence de preuves de bonne qualité pour suggérer une efficacité de l'Iloprost dans cette indication. (17)

En 2018, une nouvelle méta-analyse de la Cochrane a analysé 33 études soit 4477 patients, dont 21 études randomisées contre placebo. Cette méta-analyse a pu montrer l'absence de d'efficacité de l'Iloprost sur l'incidence des amputations et la mortalité cardio-vasculaire par rapport au placebo, avec un bon niveau de preuve pour les amputations mais un faible niveau de preuve pour la mortalité cardio-vasculaire. Un petit effet positif sur l'amélioration des douleurs et du pronostic cicatriciel a été constaté, avec un niveau de preuve modéré. En revanche, une plus grande incidence d'effets indésirables sous prostanoïdes par rapport au placebo a été montrée, avec un niveau de preuve modéré. Les auteurs appellent à la prudence et que par conséquent, une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques doit être envisagée. (2)

C - Les recommandations par les sociétés savantes de l'utilisation de l'Iloprost dans l'AOMI

Pour guider la prise en charge des praticiens, plusieurs recommandations de bonne pratique existent sur le sujet.

Pour résumé, il semble que les perfusions intraveineuses d'Iloprost représentent une niche pour la prise en charge de certains patients bien sélectionnés, mais que cette dernière ne présente actuellement pas une balance bénéfice/risque favorable pour être recommandée plus largement dans cette indication.

1 - Recommandations nationales

a - HAS 2019

La commission de la transparence s'est exprimée en 2019 sur le maintien de l'AMM dans cette indication. Voici ses conclusions :

« ILOMEDINE n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs lorsque la revascularisation a échoué ou n'est pas indiquée. »

13

« Avis défavorable au remboursement dans le traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients pour lesquels la revascularisation a échoué ou n'est pas indiquée. » (6)

b - SFMV et SCVE 2020 (pre-print)

« Nous suggérons l'utilisation de prostanoïdes IV chez les patients au stade d'ischémie de repos chez qui les tentatives de revascularisation ont échoué ou ne sont pas réalisables (patients sans option de revascularisation), si l'amputation n'est pas indispensable à court terme et si l'état général du patient permet un tel traitement (Niveau 2+). » (18)

2 - Recommandations internationales

a - ACC/AHA 2011

Contrairement aux recommandations de 2005, les perfusions intraveineuses d'Iloprost n'apparaissent plus dans la liste des traitements envisageable chez les patients au stade des douleurs de repos. (4)

b - ESC/ESVS 2017

Les perfusions intraveineuses d'Iloprost n'apparaissent pas dans la liste des traitements envisageables chez les patients au stade des douleurs de repos. (5)

c - ESVM 2019

« Les prostanoïdes (...) ne sont pas recommandés à visée symptomatique au stade de claudication des membres inférieurs, car il n'existe pas de preuve solide de l'amélioration des distances de marche, de la morbidité, de la mortalité et de la qualité de vie (grade III B) »

« Les prostanoïdes peuvent être considérés comme apportant un bénéfice modeste chez les patients au stade des douleurs de repos (grade IIb B) »

« Les prostanoïdes peuvent être considérés comme un traitement médical pour les patients au stade des douleurs de repos qui ne sont pas éligibles à la revascularisation ou dont la revascularisation a échoué (grade IIb B) »

14

« Ce traitement n'est pas recommandé comme une alternative à la revascularisation (grade III B) » (19)

15

III - Objectifs de l'étude

L'objectif principal de notre étude est de répertorier les différentes indications retenues d'injections intraveineuses d'Iloprost par les médecins prescripteurs d'HAD dans le cadre de troubles trophiques cutanés pour analyser leur adéquation avec les recommandations nationales et internationales sur le sujet.

L'objectif secondaire de notre étude est d'analyser la tolérance et le pronostic cicatriciel et/ou général des patients ayant reçu des injections intraveineuses d'Iloprost.

16

MATERIELS ET METHODES

I - Type d'étude

Il s'agit d'une étude de dossiers, observationnelle, descriptive, longitudinale, rétrospective, réalisée chez 26 patients pris en charge en HAD dans l'entreprise associative à but non lucratif groupe Adène, en Occitanie, sur 3 centres (Alès, Nîmes et Montpellier), portant sur un période allant de janvier 2019 à avril 2021.

II - Population de l'étude

Les dossiers ont pu être identifiées en interrogeant la base de données du logiciel AntHADine® de l'HAD, puis la recherche a été affinée dossier par dossier grâce aux comptes-rendus de consultation et d'hospitalisation disponibles sur la base de données informatique de l'HAD.

Dans notre étude, nous avons défini une cure intraveineuse d'Iloprost comme l'administration non interrompue d'au moins une perfusion intraveineuse d'Iloprost.

Nous avons inclus les patients ayant reçu au moins une cure d'Iloprost en HAD sur la période analysée. Nous avons exclus les patients pour qui la thérapeutique était utilisée à visée prophylactique.

Nous nous sommes assurés au préalable de l'absence d'opposition des patients à l'utilisation de leurs données biomédicales à des fins de recherche. Nous avons assuré l'anonymat des données de chaque dossier patient en les désignant par un numéro de classement chronologique.

III - Analyse des données

Les données brutes ont été analysées avec le logiciel Microsoft Excel®.

Nous avons analysé les données suivantes :

- L'indication des perfusions d'Iloprost.

- Les caractéristiques cliniques des patients : âge, sexe, antécédents notables, facteurs de

risque cardio-vasculaires, traitements médicamenteux.

- La vitesse de perfusion maximale théorique pour chaque cure.

17

- La vitesse de perfusion maximale réelle pour chaque cure. - La durée de chaque cure.

- La tolérance : effets indésirables, motifs d'arrêt non prévus. - L'évolution à la suite de chaque cure.

Nous avons ensuite réalisé une étude statistique de ces valeurs brutes pour les organiser et leur donner du sens :

- Mesure de la distribution de fréquence pour les valeurs catégoriques (nominales ou ordinales) comme l'indication de perfusion d'Iloprost, le sexe, la tolérance...

- Mesure des tendances centrales et de la dispersion (moyenne et écart-type) pour les valeurs quantitatives comme l'âge, le poids, la durée de la cure...

Les données ont par la suite été présentées sous forme de diagrammes et tableaux à des fins de clarté.

18

RESULTATS

I - Les indications thérapeutiques à l'utilisation des perfusions intraveineuses d'Iloprost

Nous avons retenu 26 patients ayant reçus au moins une cure d'Iloprost sur la période analysée.

Les indications thérapeutiques retenues pas les médecins prescripteurs d'HAD étaient par ordre de fréquence : les troubles trophiques dans un contexte de sclérodermie ou CREST syndrome (31%), ceux dans un contexte d'AOMI revascularisée ou non (31%) et ceux dans un contexte de Maladie de Buerger (23%).

Le reste des indications étaient à part égale : l'ischémie mésentérique, la maladie des emboles de cholestérol, iatrogène (injection sous-cutanée de Chlorhexidine) et un diagnostic incertain (4% chacune).

AOMI/polyathéromateux Sclérodermie/CREST/ Raynaud

Maladie de Buerger NC ou incertain

Ischémie mésentérique Injection SC chlorhexidine

Maladie des emboles de cholestérol

Indications thérapeutiques

31%

23%

31%

4%

4%^4%

4%

Diagramme 1 : Indications thérapeutiques

19

II - Autres données analysées

Tableau 1 : Caractéristiques des patients, médecins prescripteurs et modalités des cures en fonction de l'indication retenue à la cure d'Iloprost

	AOMI	Sclérodermie CREST/Raynaud	Maladie de Buerger	Autres	Total/Moyenne
Nombre de patients	8 (31%)	8 (31%)	6 (23%)	4 (16%)	26 (100%)
Sexe-ratio	111/1F	111/3F	111/1F	311/1F	111/1F
Âge (année)	70 [44-92]	64 [51-70]	44 [28-62]	54 [30-83]	60 (ó = 14,67)
Poids (kg)	74 [56-109]	63 [55-74]	64 [51-95]	69 [55-84]	68 (ó = 16,17)
Médecin prescripteur
- CHU Médecine interne Chir. vasculaire	3 2	7 0	5 0	2 0	17 2
- Clinique privée Médecine interne Chir. vasculaire	3 0	1 0	1 0	2 0	7 0
Durée prescription (jours)	23 [4-42]	23 [7-42]	28 [21-42]	28 [5-63]	25 (ó = 12,85)
Débit max théorique en ml/h (moyenne)	2,86	3,15	3,24	NC	3,06 (ó = 1,30)
Débit max réel en ml/h (moyenne)	3,61	2,47	2,17	2,38	2,74 (ó = 1,10)

20

Tableau 2 : Effets indésirables et évolution cicatriciel en fonction de l'indication retenue à la cure d'Iloprost

	AOMI	Sclérodermie CREST/Raynaud	Maladie de Buerger	Autres	Total
Effets indésirables
Mineurs
Céphalées	2	4	1	2	8
Nausées	2	2	1	1	6
Flush	1	0	0	0	1
Diffusion sous- cutanée	0	1	0	0	1
Diarrhée	1	0	0	0	1
Nombre de patients	2	4	1	2	9 (35%)
Majeurs
Vomissements	0	1	1	0	2
HTA	0	1	0	0	1
Hypotension	0	0	1	0	1
Tachycardie	0	1	0	0	1
Arythmie	0	0	0	0
Douleur thoracique	0	1	0	0	1
Décès	1	0	0	0	1
Infection loco- régionale	1	0	2	0	3
Nombre de patients	1	2	3	0	6 (23%)
Évolution cicatriciel
- Amélioration	4 (50%)	3 (37,5%)	1 (25%)	3 (100%)	11 (42%)
- Stabilité	1 (12,5%)	1 (12,5%)	1 (17%)	0	3 (11,5%)
- Aggravation Amputation Décès	3 (37,5%) 1 1	2 (25%) NC 0	2 (33%) 1 0	0 0 0	7 (27%) 2 1
- NC	0	2 (25%)	2 (33%)	1 (25%)	5 (19%)

21

DISCUSSION

I - Discussion des résultats et comparaison à la littérature

A - En ce qui concerne les indications retenues

Les 2 principales indications sont, à part égale, l'AOMI grade = 3 et le groupe sclérodermie/CREST syndrome/Raynaud sévère, suivies de très près par la maladie de Buerger. Ces données sont comparables à celles de la littérature.

Cette part importante de l'utilisation de l'Iloprost dans l'AOMI semble discutable au vue de la littérature et des recommandations sus-citées.

En ce qui concerne la répartition des patients en fonction des indications, notre étude présente quelques différences par rapport à la littérature.

Dans la série de Catros en 2013, réalisée sur 39 patients suivis en CHU, l'AOMI représentait 46,1% des dossiers, la maladie de Buerger 23%, la sclérodermie 15,3% et les autres indications 15,3%. (20)

Dans la série de Benhamou de 2010, on retrouvait la répartition suivante : maladie de Buerger (40 %), sclerodermie (27%) et autres maladies vasculaires périphériques (33%). (21) Ces différences de recrutement peuvent s'expliquer par la nature intrinsèque des centres recruteurs, la maladie de Buerger et la sclérodermie étant toutes deux des maladies rares, essentiellement prises en charge dans des centres de références.

Nous pouvons supposer que la part plus importante dans notre étude des patients sclérodermiques peut s'expliquer par le caractère récurrent des cures chez ses patients, pour qui la cure d'Iloprost à domicile semble faciliter l'adhésion aux soins et la qualité de vie.

B - En ce qui concerne les médecins prescripteurs

Les prescripteurs principaux de cure d'Iloprost sont en majeure partie des médecins internistes, bien que nous ayons retrouvé deux chirurgiens vasculaires parmi les prescripteurs.

22

Ces derniers ne prescrivent l'Iloprost dans des situations d'AOMI grade = 3, contrairement aux médecins internistes qui utilisent cette thérapeutique dans des situations plus diversifiées.

En proportion, les médecins des cliniques privées prescrivent plus souvent les cures d'Iloprost dans des situations « non consensuelles » (71%) que ceux exerçant en CHU (29%), ce qui peut s'expliquer par le caractère universitaire de ces derniers.

On remarque également que la proportion de patients appartenant au groupe sclérodermie/CREST syndrome/Raynaud sévère est également plus basse en cliniques privées (14%) qu'au CHU (29%), ce qui peut-être expliqué par la présence de centre de référence en CHU pour le suivi de ces pathologies.

Nous n'avons pas trouvés de données issues de la littérature permettant une comparaison avec nos résultats.

C - En ce qui concerne les durée d'utilisation

La durée moyenne, toutes indications confondues, est de 25 jours avec des extrêmes allant de 4 à 63 jours, et avec un écart-type de 13 jours ce qui démontre une réelle variabilité des durées d'utilisation.

De façon étonnante, compte-tenu des modalités d'utilisation spécifiques à chaque indication (cf supra), les groupe AOMI et sclérodermie/CREST syndrome/Raynaud sévère présentent une durée d'utilisation identique de 23 jours, avec là aussi, une variabilité inter-patient importante.

Cette disparité de résultats était également retrouvée dans l'étude de Catros de 2013 déjà citée.

D - En ce qui concerne les débits de perfusion utilisés

Nous avons pu voir que les débits maximums utilisés chez nos patients étaient en moyenne plus faible que les objectifs recommandés dans la monographie du VIDAL®.

Le facteur limitant principal à l'augmentation des débits était l'apparition d'effets secondaires mineurs malgré une prémédication ou l'utilisation per-cure de traitements symptomatiques.

Ces résultats sont similaires à plusieurs études réalisées sur le sujet. (20, 22-24)

23

E - En ce qui concerne les effets indésirables

Dans notre série les effets indésirables étaient relativement fréquent avec des ET mineurs chez 35% des patients et des ET majeurs chez 23% des patients.

Les ET mineurs et les vomissements n'ont pas été responsables d'arrêt de cure, à l'inverse des ET majeurs responsables de trois arrêts de cure.

Tl a été noté un décès qui ne semblait pas en lien direct avec la cure d'Tloprost (septicémie sur infection de matériel prothétique).

Nos données sont relativement meilleurs que dans l'étude de Catros de 2013 qui retrouvait 51,8 % d'ET mineurs (céphalées (43,9%), flushs (19,6%), nausées (14,3%)), et des ET majeurs dans 37,3 % des cas. Ces chiffres sont également similaires dans la série de Benhamou de 2010. (2021)

Ces différences peuvent être expliquées par les caractéristiques des patients pris en charge en HAD qui pourraient être significativement moins fragiles que les patients pris en charge en CHU. Tl existe certainement de nombreuses données manquantes dans le suivi des patients en HAD ce qui peut donner l'illusion d'une incidence moins importante des effets secondaires dans cette population. Un des exemples de ce manque de données est la proportion quasi inexistante de flushs rapportés lors des cures.

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II - Forces et limites de l'étude

A - Limites

Notre étude présente plusieurs limites. Malgré l'analyse minutieuse des dossiers, force est de constater que beaucoup de données restent manquantes et complexifient l'analyse des résultats.

D'ailleurs, une des conséquences directes de ce manque de données et la mauvaise connaissance des thérapeutiques associées à l'Iloprost et susceptibles d'être des facteurs de confusion majeurs.

Une autre limite est la période de suivi qui est objectivement courte, dans la plupart des cas se limitant uniquement à la période d'hospitalisation pour cure d'Iloprost.

Enfin, compte tenu de l'absence de calcul du nombre de sujet nécessaire et donc a priori d'un défaut de puissance, nous n'avons pas réalisé de test statistique pour connaître la significativité de nos résultats.

B - Forces

La force principale de notre étude réside dans son originalité car, à notre connaissance, il n'existe pas d'étude publiée répertoriant l'utilisation de l'Iloprost en HAD.

Elle a également le mérite de montrer la faisabilité des cures intraveineuses d'Iloprost à domicile, parfois sur de très longues périodes (jusqu'à 63 jours) et conforte donc l'intérêt du recours à l'HAD pour améliorer l'adhésion aux soins des patients et favoriser le désengorgement des structures hospitalières conventionnelles.

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CONCLUSION

Les indications retenues par les médecins prescripteurs d'HAD d'injections intraveineuses d'Iloprost dans le cadre de troubles trophiques cutanés sont majoritairement l'AOMI, le syndrome de Raynaud sévère (isolé ou en lien avec une sclérodermie) et la maladie de Buerger.

Cette part importante de l'utilisation de l'Iloprost dans l'AOMI semble discutable au vue de la littérature et des recommandations sus-citées.

Une meilleur analyse de la pertinence d'une telle thérapeutique chez les patients pris en charge en HAD semble nécessaire, à la fois par le médecin prescripteur mais également par le médecin coordonnateur en HAD.

Notre travail, à l'instar des autres études similaires, montre une présence importante de données manquantes, ce qui pourrait être amélioré par une sensibilisation des équipes soignantes d'HAD à une meilleure tenue de dossiers patients.

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ANNEXES

ANNEXE I : Débits de perfusion de l'Iloprost

Débits de perfusion (ml/h) à utiliser pour les différentes doses avec une pompe automatique

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Débits de perfusion (ml/h) à utiliser pour les différentes doses avec une seringue

automatique

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ANNEXE II : Effets indésirables selon la monographie du VIDAL®

Classes de systèmes d'organes	Très fréquent : =1/10	Fréquent : = 1/100 a < 1/10	Peu fréquent : = 1/1000 a < 1/100	Rare : = 1/10 000 a < 1/1000
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie
Affections psychiatriques		Apathie	Anxiété, dépression, hallucinations
Affections du système nerveux	Céphalées	Sensation de vertige/vertige, paresthésie, sensation pulsatile, hyperesthésie, nervosité, agitation, somnolence	Tremblements, migraine, syncope
Affections oculaires			Anomalie de la vision
Affections cardiaques		Bradycardie	Troubles du rythme, infarctus du myocarde
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices	Hypotension	Accident cérébro-vasculaire, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Asthme	Toux
Affections gastro- intestinales	Nausées, vomissements	Diarrhées, douleur abdominale	Dyspepsie, ténesme, constipation, dysphagie, diarrhée hémorragique, sécheresse buccale, dysgueusie	Rectite
Affections hepato-biliaires			Atteinte hépatique

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Affections de la peau et du tissu sous-cutane

	Sudation		Prurit
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Douleur des mâchoires, myalgie, arthralgie	Crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires			Dysurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Douleur localisée/générale, sensation de chaleur généralisée, malaise, asthénie, soif ; réaction au site d'injection : érythème, douleur, phlébite