Memoire Online - Etude des interactions physicochimiques des bétabloquants avec les excipients

L'étude des produits finis est élaborée en se basant sur la comparaison de l'état cristallin et du comportement thermique des médicaments (génériques ou princeps) renfermant le même principe actif.

L'examen des diffractogrammes permet d'une part d'évaluer la cristallinité des principes actifs dans les comprimés et d'autre part d'identifier quelques excipients cristallins et même amorphes.

Le diffractogramme des rayons X de l'acébutolol présente les pics caractéréstiques du polymorphe (á) (figure 6)[29].

La figure (7) illustre les diffractogrammes des différents produits finis à base d'acébutolol.

Fig- 7 : Diffractogrammes des rayons X des produits finis à base d'acébutolol

On remarque que ce dernier reste sous la même forme cristalline dans tous les produits finis puisque les positions des pics sont conservées. Cependant, la variation de l'ordre d'intensité révèle une modification de l'orientation des plans préférentiels ; ceci est dùe probablement dû aux opérations mécaniques effectuées lors de la mise en forme galénique comme la granulation ou la compression.

On note aussi la présence d'autres pics qui sont relatifs aux excipients cristallisés.

L'analyse de quelques excipients est effectuée afin d'assigner les différents pics. On distingue un pic correspondant au dioxyde de titane à 25,31° (Aceb (1)) et à 25,22° (Aceb(2)).

Le lactose monohydrate possède quelques pics intenses à la même position que ceux du principe actif : l'ordre d'intensité des pics a donc changé à cause de la superposition des deux réponses. En fait, cet excipient joue le rôle d'un diluant pour la formulation et il est employé en grande quantité. Il est présent dans les produits Aceb (2) et Aceb (3).Ce dernier est substitué par un autre excipient amorphe pour le produit Aceb (1). En effet, on remarque un écartement de son diffractogramme de la ligne de base à un intervalle entre 13° et 23°. On peut trancher que ce signal est relatif à la cellulose microcristalline plus tôt qu'à l'amidon de blé (figure 8).

Fig- 8 : Diffractogrammes des excipients employés dans la formulation des produits

La comparaison des différents diffractogrammes des produits finis à base de bétaxolol est illustré dans la figure (10).

Fig- 10 : Diffractogramme des rayons X des produits finis à base de bétaxolol

Le diffracogramme de carvédilol montre qu'il se trouve sous la forme polymorphique II (figure 11) [30].

La comparaison des différents diffractogrammes des produits finis à base de bétaxolol est illustré dans la figure (12).

Fig- 12 : Diffractogrammes des rayons X des produits finis à base du carvédilol

L'examen des diffractogrammes des produits à base de bétaxolol et de carvédilol a permis de vérifier que les produits finis sont toujours sous leurs formes cristallines initiales (conservation des positions des pics par rapport au principe actif seul). Néanmoins, la texture des principes actifs n'a pas pu être déterminée étant donné que les pics sont d'intensité très basse à cause des faibles dosages (successivement 20 mg et 25 mg dans des comprimés de 320 à 350 mg).

Les réponses intenses des différents produits finis sont relatifs essentiellement au lactose monohydrate, présent dans la formulation à des proportions plus au moins importantes.

On remarque que les produits Beta (2) et Car (2) présentent une zone de 13° à 23° relative à une substance amorphe. En Effet, dans la formulation de ces deux comprimés la cellulose microcristalline est employée à des proportions plus importantes que celle du lactose monohydrate. Il est intéressant de noter que les diffrctogrammes des produits Beta (3) et Beta (1) sont parfaitement superposables : les deux produits finis donnent la même réponse car ils ont une composition en excipients très semblable de point de vue qualitatif et quantitatif.

Cette analyse structurale a permis de vérifier que les molécules thérapeutiques ne présentent pas de phénomène de polymorphisme : elles ne sont pas affectées par les étapes de la mise en forme galénique à savoir la granulation humide et/ou la compression ; leurs structures cristallines sont assez stables dans les mélanges solides complexes des comprimés. De plus, la présence de faibles quantités de certains excipients cristallins et même amorphes a été mise en évidence tel que le dioxyde de titane.

La calorimétrie différentielle à balayage est une technique d'analyse qui fournit une courbe présentant le flux de chaleur en fonction de la température. Elle permet d'étudier le comportement thermique des substances analysées. On peut extraire des thermogrammes la température de début de fusion (Ton set) et l'enthalpie (ÄfH) mises en jeu au cours des phénomènes observés.

Il est nécessaire de souligner le fait que le principe actif est dilué dans les comprimés à cause de la présence d'autres composés ; la prise d'essais par coséquent contient impérativement une quantité inférieure de la substance thérapeutique que lorsqu'elle est seule.

L'acébutolol présente un seul pic endothermique dans l'intervalle 100- 150°C attribué à sa la fusion. La température de début de fusion (Ton set) est de 140,1 °C, et l'énergie mise en jeux au cours de ce phénomène est de 104,3 kJ/kg (figure 13).

Les thermogrammes des produits finis à base de l'acébutolol montre un seul pic endothermique au meme intervalle relatif à la fusion du principe actif (figure 14) .

Tableau 7 : Données issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses produits finis

Produit	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif)	112,7	140,1
Aceb 1 (générique)	67	138,3
Aceb 2 (générique)	85,5	134
Aceb 3 (princeps)	83,7	137,2

On constate que le produit Aceb (2) possède la température de fusion la plus faible malgré qu'il possède qualitativement la même composition que le produit Aceb (3).

Le générique (1) présente une enthalpie moins importante que celle d'Aceb (2) et Aceb (3) quoiqu'il renferme la même concentration en principe actif (tableau (7)).

Théoriquement, l'enthalpie est une grandeur extensive, elle doit donc être proportionnelle aux quantités de principe actif dans les prises d'essais analysée .en effet, la teneur massique de ce dernier n'est pas la même pour tous les produit finis (la masse des comprimé diffère pour chaque produit fini).

Le termogramme du bétanol présente dans l'intervalle 100-150°C, un phénomène endothermiques correspondant à sa fusion. La température de début de fusion est de 113,3°C et l'énergie mise en jeux de ce phénomène est de l'ordre de 104,3 kJ/kg (figure 15).

La comparaison des différents thermogrammes des produits finis présentés dans la figure (figure 16) montre un décalage au niveau de la température du début de fusion.

Le produit Beta(3) possède la Ton set la plus faible. On constate aussi que l'énergie de fusion du principe actif est très faible pour les comprimés par apport à celle de la substance thérapeutique seule. Ceci est dû au faible dosage du bétaxolol dans les comprimés (20 mg environ). En outre, les quantités de chaleur mise en jeu sont comparables (tableau(8)).

Tableau 8 : Données issues des courbes DSC de bétaxolol et ses produits finis

Produit	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Beta (principe actif)	104,3	113,3
Beta1 (générique)	4,1	109,3
Beta 2 (générique)	5,1	109,3
Beta 3 (princeps)	4,4	108,3

On note aussi que les produits Beta (1) et Beta (3) présentent un deuxième pic de fusion, aux alentours de 115-140°C, qui peut être relatif aux d'excipients : carboxyméthyl cellulose sodique, Macrogol 400 et l'hypromellose. En effet, ces excipients ne sont présents que dans la formulation des produits Beta (1) et Beta (3).

La courbe DSC du carvédiol illustre un seul phénomène endothermique dans l'intervalle 100-150°C, correspondant à sa fusion (figure17). La température de début de fusion est de 113,7°C et une énergie mise en jeux de 123,5 kJ/kg.

Les thermogrammes des produits finis à base du cavédilol présentent deux phénomènes endothermiques. Le premier est attribué à la fusion du principe actif.

Le deuxième phénomène observé aux alentours de 150 °C pour les produits Car (1) et Car (3). Il peut correspondre à la fusion du PVP étant donné qu'il n'existe que dans la formulation de ces deux médicaments (figure 18).

On constate que le produit Car (3) présente la température de début de fusion la plus faible, alors que Car (2) possède une enthalpie de fusion six fois plus importante que celles des autres produits finis (Tableau (9)).

Tableau 9 : Données issues des courbes DSC de carvédilol et ses produits finis

Produit	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Car (principe actif)	123,5	113,7
Car 1 (générique)	1,1	111,2
Car 2 (générique)	7,7	111,7
Car 3 (princeps)	1,3	110,9

? un seul phénomène endothermique relatif au principe actif et correspondant à sa fusion est observé dans l'intervalle 100-150°C;

? les températures de début de fusion des produits finis sont moins importantes que celle du principe actif seul ;

? une variation importante de l'enthalpie de fusion. Celle-ci pourrait être due l'existence d'une interaction entre le principe actif et les excipients dans chaque formulation.

II. Etude du comportement thermique et cristallin des principes actifs au sein des mélanges binaires

Pour la suite des analyses, notre intérêt s'est uniquement porté sur l'étude de comportement de l'acébutolol et du bétaxolol puisque la compatibilité carvédilol-excipients a été le sujet de plusieurs travaux de recherches [13, 15, 23, 25].

Des mélanges binaires principe actif- excipient ont été alors préparés. Tout d'abord, les excipients choisis sont ceux déjà existant dans la formulation des médicaments étudiés : le lactose monohydrate (diluant), le magnésium stéarate (lubrifiant) et le povidone (PVP) (liant).

Nous avons ensuite étudié l'interaction principe actif-excipient des antioxydants qui se sont avérés incompatibles avec l'aténolol (un bétabloquant) : l'acide ascorbique, l'acide citrique et le butylhydroxyanisole (BHA).

II.1. Etude des DSC de mélanges binaires avec des excipients existants dans la formulation des produits finis

Les mélanges binaires préparés sont divisés en deux séries : la première est analysée juste après leur préparation et l'autre est soumise à des conditions de stress dans la chambre de vieillissement accéléré.

Les conditions de stress choisies (40°C ,75% d'humidité, mélanges 50:50 , à un séjour d'un mois) ont comme but de favoriser et d'accélérer toute interaction probable entre les principes actifs et les excipients

La figure 19 présente les courbes DSC des mélanges binaires préparés avec l'acébutolol avant et après leurs mises sous conditions de stress.

Fig- 19 : Courbes DSC de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec le lactose monohydrate, le Mg stéarate et le PVP avant et après conditions de stress (CS)

On remarque que la température de début de fusion diminue pour les mélanges sans applications de conditions de stress de 1,2 à 1,8 °C (Tableau 10).

On observe aussi un changement au niveau de la forme des pics révélant une modification de la cinétique de ce phénomène pour le cas des mélanges avec le Mg stéarate et le PVP.

On remarque aussi un phénomène endothermique relatif à la fusion du Mg stéarate qui a lieu aux alentours de 110°C [20].

Pour le cas du mélange avec le PVP, le principe actif présente la température de fusion la plus faible. Etant un polymère, cet excipient à l'état pur fond dans un intervalle de 100 à 150 °C (masse molaire moléculaire de 40.000 à 60.000 g.mol^-1)

Tableau 10 : Données issues des courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires
sans l'application de conditions de stress

Echantillon	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif)	112,7	140,1
Aceb + lactose monohydrate	96,9	138,4
Aceb + Mg stéarate	59,5	139,00
Aceb + Povidone	44,2	138,3

Il est intéressant de mentionner que l'énergie de fusion des mélanges binaires est moins importante que celle de l'acébutolol seul. Cette grandeur est normalement proportionnelle à la quantité des principes actifs dans les prises d'essais analysées. Puisque les mélanges sont préparés 50:50 on s'attend théoriquement à une énergie de fusion égale à la moitié de celle du principe actif à l'état pur (tableau (11)). Toute variation pourrait signifier la présence d'interaction principe actif-excipient.

Tableau 11 : Comparaison des enthalpies de fusion théoriques et expérimentales des
mélanges binaires préparés avec l'acébutlol

Mélange binaire	Prise d'essais (%)	ÄfH _théor (kJ/kg)	ÄfH _exp (kJ/kg)
Aceb + lactose monohydrate	51,8	58 ,4	96,9
Aceb + Mg stéarate	51	57 ,5	59,5
Aceb + Povidone	49,9	56,2	44,2

Pour le mélange avec le lactose monohydrate, il est à noter que la déshydratation de ce dernier se produit à 140°C [31]. Un chevauchement avec la fusion de l'acébutolol ait lieu. En conséquence, l'enthalpie mesurée est relativement importante.

Après la fusion du Mg stéarate et le PVP au sein des mélanges à une température de fusion inférieure à celle du principe actif, les granules de ce dernier se trouvent entourées par des films d'excipient à l'état liquide ; le processus relatif au transfert de

chaleur n'est plus le même ce qui peut expliquer l'allure du pic ainsi que la valeur de l'énergie mise en jeu.

Pour cette série de mélanges binaires, la fusion du principe actif est soit précédée par celle d'un excipient, soit chevauché à un phénomène endothermique relatif à ce dernier (fusion ou déshydratation). Ainsi, la variation de la température de début de fusion et de l'énergie mise en jeu ne peut pas être considérée significative d'interaction.

Les thermogrammes en trait discontinu (figure 19) montrent le comportement des mélanges binaires et du principe actif seul après leur séjour dans la chambre de vieillissement accéléré.

Les résultats obtenus suite aux analyses des échantillons sont résumés dans le tableau (12).

Tableau 12 : Données issues des courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires
sous conditions de stress

Echantillon	Ä_fH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif) CS	114	141,0
Aceb + Lactose monohydrate CS	105,8	138,7
Aceb + Mg stéarate CS	67,9	140,4
Aceb + Povidone CS	8,5	123,3

On constate que les énergies de fusion augmentent sauf pour le povidone où le pic devient très large. En effet, ce principe actif est très hygroscopique ; l'aspect de ce mélange binaire s'est transformé d'une poudre jaunâtre à un agglomérat brun.

On remarque aussi que le pic relatif au départ d'eau devient plus prononcé pour le lactose monohydrate.

L'augmentation de l'enthalpie et de la température du début de fusion du principe actif seul mène à la remise en question de la stabilité du principe actif seul sous ces conditions.

La figure (figure 20) présente les courbes DSC du bétaxolol et les mélanges binaires avant et après leurs mises sous conditions de stress. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau (13).

La température du début de fusion diminue légèrement sauf pour le cas du mélange avec le Mg stéarate, la fusion de ce dernier n'apparait pas comme prévue à 110°C.

En effet, on peut expliquer ce décalage par le fait que la fusion de cet excipient a eu lieu à une température supérieure ; ce phénomène se trouve donc superposé à la fusion du principe actif qui se fait à des températures inférieures dans les mélanges.

On note aussi que la déshydratation du lactose est observée à 127°C au lieu de 140°C.

Fig- 20 : Courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires avec le lactose monohydrate, le Mg stéarate et le PVP avant et après conditions de stress

Les résultats relatifs aux événements thermiques sont présentés dans le tableau (13).

Tableau 13 : Donnés issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires
sans conditions de stress

Echantillon	AfH (J/g)	Ton set (°C)
Beta (principe actif)	104,3	113,7
Beta + lactose monohydrate	47,1	112,8
Beta + Mg stéarate	37,2	114,2
Beta + Povidone	31,9	112,2

Comme le cas des mélanges avec l'acébutolol, une estimation de l'enthalpie de fusion théorique est réalisée pour les échantillons à base de bétaxolol (tableau (14)).

Tableau 14 : Comparaison des enthalpies de fusion théoriques et expérimentales des
mélanges binaires préparés avec le bétaxolol

Mélange binaire	Prise d'essais (%)	AfH _théor (J/g)	AfH _exp (J/g)
Béta + lactose monohydrate	50,2	52,4	47,1
Béta + Mg stéarate	50,2	52,4	26,2
Béta + Povidone	49,5	51,6	31,9

Une diminution importante des enthalpies de fusion est notée pour les différents mélanges.

Pour le mélange préparé avec le Mg stéarate et le PVP, l'hypothèse de superposition de la fusion de l'excipient et le bétaxolol n'est plus valable. En effet, un tel phénomène provoque théoriquement l'augmentation de l'enthalpie. Or, pour ces deux échantillons cette dernière est réduite à moitié pour le Mg stéarate et à environ 40% pour le PVP.

Concernant le lactose monohydrate, l'énergie est comparable à la valeur théorique.

En examinant les thermogrammes des mélanges binaires mis sous conditions de stress, on remarque que l'enthalpie et la température de début de fusion ontlégèrement varié à l'exception de l'échantillon préparé avec le povidone (Tableau (15)).

Tableau 15 : Données issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires
sous conditions de stress

Echantillon	ÄfH (J/g)	Ton set (°C)
Beta (principe actif) SC	95,6	114,1
Beta + lactose monohydrate SC	44,3	112,9
Beta + Mg stéarate SC	40,9	114,3
Beta + Povidone SC	12,4	109,0

Le PVP a subi le même changement d'aspect que celui avec l'acebutolol. De plus son enthalpie de fusion a diminué considérablement par rapport à celle de l'échantillon analysé juste après sa préparation.

? les mélanges avec le PVP présentent plus de décalage de point de vue énergie et température ;

? la température de début de fusion augmente ainsi que l'énergie relative à la déshydratation d'excipient pour la majorité des échantillons mis sous conditions de stress.

Il est probable qu'une fois exposés à l'humidité, une quantité importante d'eau se trouve à la surface de ses particules pouvant former des liaisons hydrogènes avec les fonctions alcools des principes actifs. Ainsi la fusion demanderait plus d'énergie pour avoir lieu.

Les écarts de température sont inférieurs à 10°C pour tous les mélanges étudiés. La variation des températures de fusions peut être expliquée par la thermochimie. Par contre les mécanismes mis en jeu restent ambiguë pour plusieurs cas.

En revanche les variations des énergies de fusions peuvent être considérées comme étant des éléments de réponse révélant une interaction entre les principes actifs et les excipients.

Concernant le PVP, il est intéressant de mentionner que sa synthèse nécessite l'utilisation du peroxyde d'hydrogène comme initiateur de polymérisation radicalaire. L'excipient commercialisé renferme toujours des traces de l'initiateur pouvant provoquer l'oxydation des principes actifs.

Il s'avère alors nécessaire de vérifier la possibilité d'incompatibilité chimique avec le PVP dans le cas où il est ajouté à des quantités plus au moins importantes dans la formulation pharmaceutique [20].

Le bétaxolol mélangé avec le BHA se transforme de l'état solide à l'état liquide, par conséquent on n'a pas pu suivre ni le comportement thermique du principe actif ni sa structure cristalline.

La figure présente le comportement thermique de l'acébutolol et du bétaxolol en présence des trois excipients : l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BH (figure 21).

Fig- 21 : Courbes DSC de l'acébutolol, du bétaxolol et leurs mélanges binaires
avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA

Tableau 16 : Données issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses mélanges
binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA

Echantillon	Ä_fH (J/g)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif)	114	141
Aceb + acide ascorbique	41,1	112
Aceb + acide citrique	13,4	135

On constate que les décalages de température du début de fusion est très importants avec des pics endothermiques larges pour les deux acides.

Le pic relatif à la fusion de l'acide citrique (théoriquement à 153°C) n'a pas apparu entre 60-160 °C ; il est probable qu'elle soit chevauchée à celle du principe actif.

Pour le cas du mélange avec l'acide ascorbique, seule la fusion du principe actif figure au niveau de la courbe DSC puisque l'excipient seul fond à 190°C.

Par contre, le thermogramme du mélange avec le BHA ne présente qu'un seul phénomène endothermique attribué à la fusion de l'excipient aux alentours de 45°C.

Pareil au mélange acébutolol-Mg stéarate, le BHA, se trouvant à l'état liquide, peut solubiliser totalement ou partiellement le principe actif ce qui provoque la disparition de son pic de fusion.

Concernant les mélanges avec le bétaxolol, on note l'apparition d'un pic endothermique large au niveau de la courbe DSC de l'échantillon renfermant l'acide citrique : il s'agit d'une évaporation de molécules d'eau au voisinage de 55°C, et le pic correspondant à sa fusion ne figure pas entre 100-160°C (tableau (17)).

La transition solide-liquide du principe actif se fait aux alentours de 95°C. Ainsi le phénomène observé peut être attribué soit à la fusion simultanée des deux composants, soit il est relatif à la formation d'un autre composé.

L'acide ascorbique semble avoir plus d'interaction avec l'acébutolol qu'avec le bétaxolol.

En effet, un tel décalage de température de fusion (largement supérieur à 10°C) et de l'énergie relative à ce phénomène (très inférieures à celle des principes actifs seuls) est souvent interprété comme une incompatibilité chimique [32].

Tableau 17 : Données issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires
avec l'acide ascorbique et l'acide citrique

Echantillon	Ä_fH (J/g)	Ton set (°C)
Beta (principe actif)	104,261	113,652
Beta + acide ascorbique	62,3	97,4
Beta + acide citrique	51,2	83,2

Pour récapituler, il est évident que la DSC est une technique rapide et fiable pour étudier la compatibilité au sein des formulations pharmaceutiques solides.

Généralement, la modification de la forme d'un pic (aspect cinétique ou/et énergétique) ou de son emplacement impliquent automatiquement la présence d'une interaction physique et/ou chimique.

Par ailleurs, il est indispensable de vérifier qu'aucun mélange binaire principe actif-excipient étudié ne coïncide avec la composition d'eutectique (changement de la nature physique du mélange).

C'est un cas particulier de mélange solide où les deux constituants se comportent comme un corps pur de point de vue température de fusion (fusion et solidification à température et composition constantes). Cette dernière a lieu dans ce cas à des températures inférieures que celles des deux constituant à l'état pur.

Les excipients subissant une transition solide-liquide avant celle du principe actif - c'est le cas de Mg stéarate et le BHA- provoquent une disparition par effet de la solubilisation de ce dernier et non pas sa dégradation [32].

Tandis que ce phénomène peut parfois provoquer une interaction chimique comme le cas de l'acide acétylsalicylique et le Mg stéarate. En effet la formation de film d'excipient autour des particules du principe actif favorise sa réaction de décomposition [20].

Pour le PVP, le processus est différent ; celui-ci peut augmenter la réactivité de la substance thérapeutique à cause de son caractère hygroscopique.

En effet, les molécules d'eau libres peuvent contribuer à sa dégradation en modifiant le pH du microenvironnement.

Pour mieux comprendre la nature des interactions principe actif-excipient, des mélanges binaires ont été examinés par d'autres techniques (DRX, et dosage par HPLC). Les mélanges dont les thermmogrammes ont présenté le plus de décalage par rapport au principe actif pur ont été choisis pour la suite de l'étude.

Afin de mieux comprendre les types d'interaction au niveau des thermogrammes qui ont présenté une enthalpie très basse par rapport à celle du principe actif, on a décidé d'avoir recours à d'autres techniques comme la DRX et l'infrarouge.

Les diffractogrammes des mélanges binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA sont présentés dans les figures (figure 22 et figure 23).

La structure des principes actifs dans ces mélanges n'a pas été modifiée. Les diffractogrammes montrent que leurs cristallinités sont conservées avec l'apparition d'autres pics correspondant aux excipients (Annexe 2).

caractéristiques des principes actifs est simplement dû à la diminution de leurs proportions dans les mélanges (50% au lieu de 100% pour le produit pur).

L'évaluation de la cristallinité des mélanges binaires préparés par rapport à celle du principe actif seul est déterminée par la comparaison de la largeur à mi-hauteur des différents pics.

On remarque que la cristallinité des deux principes actifs diminue légèrement, surtout pour les mélanges avec l'acébutolol.

Fig- 22 : Diffractogrammes des rayons X de l'acébutolol et ses mélanges binaires
avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA

Fig- 23 : Diffractogrammes des rayons X du bétaxolol et ses mélanges binaires avec
l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA

L'étude par spectroscopie IR s'avère indispensable dans le but d'évaluer la possibilité d'interaction chimique.

L'analyse du spectre infrarouge a permis de déterminer les bandes caractérisantes la structure chimique des substances thérapeutiques.

Les tableaux ci-dessous présentent l'attribution des bandes de vibration observées aux groupements fonctionnels des deux molécules.

Tableau 18 : Les bandes de vibrations caractéristiques de l'acébutolol chlorhydrate

Principe actif	Nombre d'onde (cm^-1)	Nature de la vibration
Acébutolol	3273	N-H (amine secondaire)
	2963-2840	C-H (alcane)
	1661	C=O (cétone)
	1596	C=O (amide)
	1524	C-C (aromatique)
	1097	C-O (éther)
	1275-1228	O-H (alcool secondaire)
	1242	C-N

Tableau 19 : Les bandes de vibrations caractéristiques du bétaxolol chlorydrate

Principe actif	Nombre d'onde (cm^-1)	Nature de la vibration
Bétaxolol	3234	N-H (amine secondaire)
	2963-2840	C-H (alcane)
	1606-1469	C-C (aromatique)
	1244	C-O (éther)
	1300	O-H (alcool secondaire)
	1090	C-N

En examinant les spectres JR (figure 24), on constate qu'une nouvelle bande est apparue à 3400 cm^-1 pour les trois mélanges probablement relative à l'élongation des O-H associés par des liaisons hydrogène ; elle est plus prononcée pour le cas du mélange avec le BHA.

De plus, la bande correspondante à la liaison C=O de l'amide devient plus large que celle du principe actif seul et se décale vers des longueurs d'onde plus faibles pour les mélanges avec les deux acides (figure 25).

On peut confirmer qu'il s'agit dans ce cas d'un décalage et non pas d'une disparition totale du signal grâce à la présence de la bande caractéristique de la liaison C-N de l'amide dans le spectre de ces deux excipients.

On note les mêmes observations pour les oscillateurs carbonyles (C=O) de l'acétone et de l'ester.

Un élargissement des bandes caractéristiques de l'amine secondaire (N-H) et de l'alcool (O-H) est aussi remarqué.

Fig- 24 : Spedtre JR de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec l'acide
ascorbique, l'acide citrique et le BHA (3800-2000 cm^-1)

Fig- 25 : Spectres JR de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique,
l'acide citrique et le BHA (2000-400 cm^-1)

Comme l'acébutolol, la bande N-H du bétaxolol s'est élargie surtout pour le cas du mélange avec l'acide citrique (figure 26).

Cependant, la même bande est chevauchée avec celle des groupements O-H associées avec des liaisons hydrogène pour le mélange avec le BHA (figure 26).

Les spectres montrent que les bandes O-H obtenues par l'alcool subissent aussi un élargissement (figure 27).

Fig- 26 : Spectres JR de bétaxolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA (4000-2000 cm^-1)

C-C (aromatique)

O-H (alcool secondaire)

C-O (ether)

C-N

déformation N-H (amine)

Fig- 27 : Spectres JR de bétaxolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA (1500-600 cm^-1)

Après avoir attribué les bandes des oscillateurs caractéristiques des différents échantillons, on n'a pu constater des changements au niveau des spectres des mélanges par rapport à ceux des principes actifs seuls.

En effet, les interactions non covalentes, comme les liaisons hydrogènes, provoquent généralement un décalage des signaux caractéristiques et un élargissement de bande des groupements fonctionnels [33].

Il est probable que les groupements carboxyles de l'acébutolol peuvent former des liaisons hydrogène avec les fonctions alcools des trois excipients des mélanges examinés.

L'analyse qualitative des mélanges par IR ne suffit pas pour s'assurer qu'aucune interaction covalente n'a eu lieu entre les principes actifs et les excipients (impliquant la disparition ou l'apparition d'une ou plusieurs bandes).

En effet, la réaction peut se produire avec un taux d'avancement faible (systèmes solide-solide). Une comparaison des aires des bandes observées d'un tel système à deux constituants organiques semble être compliquée.

On peut avoir recours à une autre technique plus simple : HPLC qui assure la séparation puis la quantification des différentes substances existantes dans un mélange. Ainsi l'apparition de tout nouveau produit sera détectée.

Etude des interactions physicochimiques des bétabloquants avec les excipients

CHAPITRE III :