Etude des interactions physicochimiques des bétabloquants avec les excipients

Année Universitaire : 2012/2013

Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique *** * *** Université de Carthage *** * *** Institut National des Sciences Appliquées et de Technologie

Projet de Fin d'Etudes
Pour l'obtention du

Diplôme National d'Ingénieur
en Sciences Appliquées et en Technologie

Filière : Chimie Industrielle

Sujet :

Etude des interactions physicochimiques des

bétabloquants avec les excipients

Réalisé par : Wiem DAHMEN

Etablissements d'accueil :

Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM)
Institut National de Recherche et d'Analyses physicochimiques (INRAP)

Soutenu le 18/06/2013

Président de Jury : Examinateur : Encadrant Universitaire : Encadrants Etablissement d'accueil :

Mr. Taieb SAIED Mme Salma MOALLA Mme Latifa BERGAOUI Mr. Radhouen LOUHICHI (LNCM) Mr. Haykel GALAI (INRAP)

Dédicaces

**************************

A ma chère mère,

Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse et l'exemple du dévouement qui n'a pas cessé de m'encourager. Ta prière et ta bénédiction m'ont été d'un grand secours pour mener à bien mes études.

A mon cher père,

L'épaule solide, l'oeil attentif compréhensif et la personne la plus digne de mon estime et de mon respect. Tout ce que je peux t'offrir ne pourra exprimer l'amour et la reconnaissance que je te porte. Que Dieu te préserve et te procure santé et longue vie.

A ma chère tante,

Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n'as cessé de me donner depuis ma naissance. Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour.

A la mémoire de ma chère grand-mère maternelle Ferha,

Pour ton amour et ta sollicitude à mon égard qui me marqueront à jamais. Tu as été toujours dans mon esprit et dans mon coeur, je te dédie aujourd'hui ma réussite. Ton souvenir reste à jamais gravé dans ma mémoire.

Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille dans son éternel paradis. A mes chers oncles,

Vous avez toujours été présents pour les bons conseils. Votre affection et votre soutien m'ont été toujours d'un grand secours.

Veuillez trouver dans ce modeste travail ma reconnaissance pour tous vos efforts. A mon cher frère Oussema et mes deux adorables petites soeurs Wijden et Alaa, A mes chers cousins et cousines,

Meilleurs voeux de succès dans vos études.

A tous mes amis et mes collègues pour leurs encouragements et leur soutien.

Remerciements

En préambule à ce travail, je souhaiterais adresser tous mes remerciements aux personnes qui ont contribué à l'élaboration de ce rapport de projet de fin d'études.

Je voudrais remercier, tout d'abord, Monsieur Mohamed Hédi LOUESLETI, le directeur général du Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) et Madame Najwa KAMMOUN, la directrice de l'Institut National de Recherche et d'Analyses Physicochimiques (INRAP) qui ont bien voulu m'accepter au sein de leurs établissements et pour m'avoir offert l'opportunité de passer ce stage de fin d'études dans des meilleures conditions.

Mes vifs remerciements s'adressent à mes encadreurs :

- A mon Professeur Madame Latifa BERGAOUI pour sa disponibilité, la justesse de ses critiques qui a été très constructive et utile et surtout pour ses encouragements continus. Son amabilité et sa gentillesse méritent toute admiration.

- A Monsieur Radhouen LOUHICHI, le directeur du département d'analyse physicochimique de LNCM, pour m'avoir fait confiance et accepter de m'encadrer durant ce stage. Il m'a toujours réservé le meilleur accueil, malgré ses obligations professionnelles. Je tiens à lui exprimer ma profonde gratitude pour ses précieux conseils.

- A Monsieur Haykel GALAI, Maitre-assistant à l'INRAP. Ses conseils et remarques, toujours pertinents, m'ont permis de confronter et ajuster mon étude à des problématiques pratiques et réelles. Sincèrement, grâce à lui j'ai pu valoriser mon travail en me mettant en relation avec plusieurs spécialistes.

Je tiens à exprimer mes remerciements aux membres du jury : Monsieur Taib SAIED et Madame Salma MOALLA, qui m'ont fait l'honneur d'avoir accepté d'évaluer ce travail.

Je saisis cette occasion pour exprimer ma profonde gratitude à Monsieur Rafik KALFAT, le responsable du Laboratoire de la Maîtrise des Techniques d'Analyses à l'INRAP, pour m'avoir accueilli dans son laboratoire et surtout pour l'intérêt qu'il a toujours porté à mon travail.

Ma gratitude va également à Monsieur Imed HASSEN, Maitre-assistant à l'INRAP, pour ses précieux conseils et les nombreux services qu'il m'a rendus.

Je remercie aussi Madame Mouna GHALI, ingénieur à l'INRAP, pour sa disponibilité et son aide.

Je tiens à remercier tout le personnel de LNCM et l'INRAP qui m'a facilité la tâche en me permettant de travailler dans un cadre particulièrement agréable et en m'assurant la disponibilité des équipements nécessaires pour la réalisation de ce travail.

INSAT Sommaire

2012-2013

INSAT Sommaire

Sommaire

Introduction 11

Chapitre I : Etude bibliographique 12

I. Notions sur les médicaments 12

I.1. Généralités 13

I.1.1. Définitions et compositions 13

I.1.2. Notions des génériques 13

I.1.3. Formes galéniques des médicaments 14

I.2. Formes orales solides : Les comprimés 15

I.2.1. Définition 15

I.2.2. Types de comprimés 15

I.2.3. Avantages 16

I.2.4 Processus de fabrication 16

I.3 Excipients 18

I.3.1 Rôles d'excipients dans les formes solides 18

I.3.2 Classification 19

II Interactions physico-chimiques principe actif-excipients 21

II.1 Définition de la notion d'interaction 21

II.2 Méthodes d'étude d'interactions principe actif-excipients 21

II.3 Types d'interactions principe actif-excipients 22

II.4 Incompatibilités physicochimiques principe actif- excipients 22

II.4.1 Incompatibilités chimiques 22

II.4.2 Incompatibilités physiques 25

II.5 Cas d'incompatibilités présentées par les bétabloquants 25

III Phénomènes de polymorphisme dans les médicaments 26

III.1 Principe actif : état cristallin et polymorphisme 26

2012-2013

III.2 Facteurs provoquant le polymorphisme 26

III.3 Conséquences du polymorphisme 27

III.3.1 Répercussion sur la biodisponibilité et sur le profil de dissolution 27

III.3.2 Effets sur les propriétés physicochimiques 27

IV Principes actifs étudiés 28

IV.1 Choix des principes actifs 28

IV.2 Classe thérapeutique 28

IV.3 Propriétés physicochimiques et pharmacologiques 29

Chapitre II : Matériels et méthodes 31

I Produits finis et mélanges binaires préparés 31

II.1 Produits finis 32

II.2 Mélanges binaires principes actifs-excipients 33

II.3 Préparations des échantillons à analyser 34

II. Techniques de caractérisation physicochimique 35

II.1. Spectroscopie d'absorption infra-rouge à transformée de Fourier et à réflexion

totale atténuée (FT-IR ATR) 35

II.2. La calorimétrie différentielle à balayage 35

III.3. La diffraction des rayons X (DRX) 37

Chapitre III : Résultats et discussion 38

I Caractérisation de produits finis 38

I.1 Analyse par diffraction des rayons X 39

I.1.1. Produits finis à base d'acébutolol 39

I.1.2. Produits finis à base de bétaxolol 42

I.1.3. Produits finis à base de carvédilol 43

I.2 Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) 44

II Etude du comportement thermique et cristallin des principes actifs au sein des

mélanges binaires 51

INSAT Sommaire

II.1 Etude des DSC de mélanges binaires avec des excipients existants dans la

formulation des produits finis 51

II.1.1 Etude thermique des mélanges binaires avec l'acébutolol 51

II.1.2 Etude thermique des mélanges binaires avec le bétaxolol 55

II.2 Etude des mélanges binaires avec les excipients antioxydants 58

II.2.1 Etude des DSC des mélanges binaires 58

II.2.2 Analyse DRX des mélanges binaires 61

II.2.3 Analyse IR des mélanges binaires 63

Conclusion et perspectives 68

Références bibliographiques 70

Netographie 72

2012-2013

INSAT Liste des tableaux

2012-2013

Liste des tableaux

Tableau 1 : Propriétés physicochimiques des principes actifs étudiés 30

Tableau 2 : Dosage des produits finis analysés 32

Tableau 3 : Composition des produits finis à base d'acébutolol 32

Tableau 4 : Composition des produits finis à base de bétaxolol 33

Tableau 5 : Composition des produits finis à base de carvédilol 33

Tableau 6 : Origines et propriétés physicochimiques des excipients utilisés pour la

préparation des mélanges binaires 34
Tableau 7 : Données issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses produits finis 46

Tableau 8 : Données issues des courbes DSC de bétaxolol et ses produits finis 48

Tableau 9 : Données issues des courbes DSC de carvédilol et ses produits finis 50

Tableau 10 : Données issues des courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires

sans l'application de conditions de stress 53
Tableau 11 : Comparaison des enthalpies de fusion théoriques et expérimentales des

mélanges binaires préparés avec l'acébutlol 53
Tableau 12 : Données issues des courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires

sous conditions de stress 54
Tableau 13 : Donnés issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires

sans conditions de stress 56
Tableau 14 : Comparaison des enthalpies de fusion théoriques et expérimentales des

mélanges binaires préparés avec le bétaxolol 56
Tableau 15 : Données issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires

sous conditions de stress 57
Tableau 16 : Données issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses mélanges

binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA 59
Tableau 17 : Données issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires

avec l'acide ascorbique et l'acide citrique 60
Tableau 18 : Les bandes de vibrations caractéristiques de l'acébutolol chlorhydrate 63

Tableau 19 : Les bandes de vibrations caractéristiques du bétaxolol chlorydrate 63

INSAT Liste des figures

2012-2013

Listes des figures

Fig- 1 : Les formes galéniques et leurs voies d'administration 14

Fig- 2 :Processus de fabrication des comprimés 17

Fig- 3 : Réaction de Maillard entre l'amine primaire d'un principe actif et le lactose 24

Fig- 4 : Les différentes classes des antagonistes des récepteurs adrénergiques 28

Fig- 5 : Détermination des données issues des thermogrammes par le logiciel 36

Fig- 6 : Diffractogramme des rayons X de l'acébutolol 39

Fig- 7 : Diffractogrammes des produits finis à base d'acébutolol 40

Fig- 8 : Diffractogrammes des excipients employés dans la formulation des produits

finis 41

Fig- 9 : Le diffractogramme des rayons X du bétaxolol 42

Fig- 10 : Diffractogramme des rayons X des produits finis à base de bétaxolol 42

Fig- 11 : Diffractogramme des rayons X du carvédilol 43

Fig- 12 : Diffractogrammes des rayons X des produits finis à base du carvédilol 43

Fig- 13 : Courbes DSC de l'acébutolol 45

Fig- 14 :Comparaison des courbes DSC de l'acébutolol et ses produits finis 46

Fig- 15 : Courbes DSC du bétaxolol 47

Fig- 16 : Comparaison des courbes DSC du bétaxolol et ses produits finis 48

Fig- 17 : Courbe DSC du carvédilol 49

Fig- 18 : Comparaison des courbes DSC du carvédilol et ses produits finis 50

Fig- 19 : Courbes DSC de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec le lactose monohydrate, le Mg stéarate et le PVP avant et après conditions de stress (CS) 52 Fig- 20 : Courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires avec le lactose

monohydrate, le Mg stéarate et le PVP avant et après conditions de stress 55
Fig- 21 : Courbes DSC de l'acébutolol, du bétaxolol et leurs mélanges binaires avec

l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA 58
Fig- 22 : Diffractogrammes des rayons X de l'acébutolol et ses mélanges binaires

avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA 62
Fig- 23 : Diffractogrammes des rayons X du bétaxolol et ses mélanges binaires avec

l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA 62
Fig- 24 : Diffractogrammes des rayons X du bétaxolol et ses mélanges binaires avec

l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA(3800-2000 cm^-1) 64

INSAT Liste des figures

2012-2013

Fig- 25 : Spectres JR de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique,

l'acide citrique et le BHA (2000-400 cm^-1) 65
Fig- 26 : Spectres JR de bétaxolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique,

l'acide citrique et le BHA (4000-2000 cm^-1) 66
Fig- 27 : Spectres JR de bétaxolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique,

l'acide citrique et le BHA (1500-600 cm^-1) 66

INSAT Introduction

2012-2013 11

Introduction

L'industrie des médicaments est l'une des branches économiques dont l'effort de recherche est le plus important. Par ailleurs, le principal volet de la stratégie tunisienne est de continuer à accroître la production locale pour réduire la facture d'importation, surtout par la promotion des médicaments génériques. Toute nouvelle formulation est généralement soumise à des études pour garantir une stabilité et une biodisponibilité identique à celle du princeps.

Des interactions physico-chimiques, entre les différents ingrédients d'une formulation thérapeutique, peuvent affecter significativement les caractéristiques principales des médicaments à savoir leur efficacité et leur stabilité. L'étude de la stabilité ne se limite pas seulement à l'étape de la préformulation mais elle doit être assurée tout au long du stockage du médicament, au moyen de différentes techniques d'analyses.

L'objectif de ce travail consiste à étudier la stabilité de quelques bétabloquants commercialisés en Tunisie (l'acébutolol, le bétaxolol et le carvédilol), tout en vérifiant la compatibilité entre les principes actifs et quelques excipients utilisés pour les formulations des comprimés. En premier lieu, l'examen de l'état cristallins et du comportement thermiques des produits finis a été réalisé en comparaison avec le principe actif pur. Des mélanges binaires principe actif et certains excipients usuels ont été étudiés pour mieux cerner des éventuelles interactions.

Le présent rapport est subdivisé en trois parties. La première concerne un aperçu bibliographique sur les substances thérapeutiques faisant l'objet de ce travail ainsi que les différentes interactions physicochimiques pouvant avoir lieu entre les principes actifs et les excipients dans les médicaments solides. La deuxième partie est dédiée à la présentation des différentes méthodes d'analyse et l'utilité de chaque technique. Les résultats obtenus par les différentes techniques (DRX, DSC, IR) ainsi que leurs interprétations constituent la troisième partie de ce document.

CHAPITRE I :

ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 13

I. Notions sur les médicaments I.1. Généralités

I.1.1. Définitions et compositions

Le code de la santé publique définit le médicament comme étant toute substance ou composition possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, permettant de restaurer, corriger ou modifier les fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.

Les médicaments sont généralement constitués de principe(s) actif(s) et d'excipients. Le principe actif est une substance présentant une action thérapeutique. Les substances actives peuvent être des éléments ou des composés chimiques ainsi que des mélanges et solutions naturels qui sont issus d'origine microbiennes (les vaccins), végétales ou animales. Les substances actives peuvent aussi être obtenues par synthèse chimique ou par des techniques de biotechnologie [1].

Les excipients sont des composants sans action pharmacologique, nécessaires à la fabrication, à la conservation et à l'administration des médicaments. Ils servent de support à la matière active dont les quantités seraient souvent trop faibles pour être facilement administrées. L'un des rôles majeurs des excipients est notamment de donner une forme au médicament, lui conférer un goût particulier et de garantir sa stabilité [1].

I.1.2. Notions des génériques

Lorsqu'un laboratoire découvre un médicament, il le protège par un brevet qui lui assure l'exclusivité commerciale, et ce pendant 20 à 25 ans. Au-delà de cette période, la licence de fabrication de ce médicament de référence (ou princeps) tombe dans le domaine public. Un autre laboratoire peut alors commercialiser un médicament générique comparable à celui-ci.

Sa formulation présente la même composition qualitative et quantitative en principe(s) actif(s) et la même forme pharmaceutique qu'une spécialité de référence déjà

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 14

existante. Seuls les excipients peuvent varier, ce qui peut entraîner de nouveaux effets secondaires ou certaines contre-indications, comme les allergies.

La firme productrice n'a aucun frais de recherche et de développement de ce fait le frais de remboursement des génériques est inférieur à celui du princeps, ce qui en fait son intérêt [1].

I.1.3. Formes galéniques des médicaments

Le terme de «galénique » provient du nom de Claudius Galenus (Galien), médecin ayant vécu au II^ème siècle av. J-C à Rome. Il s'est intéressé tout particulièrement à la formulation et à la préparation des médicaments.

Avant la mise sur le marché, chaque médicament doit faire l'objet d'une étude de composition, de forme et de présentation qui convienne le mieux à son administration, permettant ainsi de garantir la précision du dosage et une stabilité satisfaisante pendant une durée déterminée [2].

La forme galénique la mieux adéquate sera le compromis entre :

? la meilleure efficacité thérapeutique ;

? la meilleure tolérance clinique ;

? la meilleure observance ;

? le plus faible coût de traitement.

On distingue plusieurs formes galéniques dont chacune est adaptée à une voie

d'administration [3] :



Voie orale

· comprimés

· capsules

· suspensions...

Voie cutannée

· lotions

· mousses

· pommades...

Voie parentérale

· préparartions injectables

· implants

Voies
d'adminisrattion
&
formes galéniques
appropriées

Voie transmuqueuse

· collutoires

· pommades

· suppositoires...

Fig- 1 : Les formes galéniques et leurs voies d'administration

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 15

I.2. Formes orales solides : Les comprimés I.2.1. Définition

Selon la Pharmacopée française, les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d'une ou plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules. C'est la forme galénique la plus répandue sur le marché.

I.2.2. Types de comprimés

Il existe plusieurs types de comprimés dont on distingue :

· Les comprimés non enrobés

Ils comprennent des comprimés à couche unique et des comprimés à couche multiples disposées parallèlement ou concentriquement. Très peu de substances sont directement compressibles, il est donc nécessaire de leur adjoindre des adjuvants agglutinants ou de réaliser une opération de granulation. Ces deux méthodes permettent de garantir une cohésion suffisante entre les grains et un délitement plus facile.

? Les comprimés enrobés

Ce sont des comprimés dont la surface est recouverte d'une ou plusieurs couches de mélanges de substances diverses comme les résines, les gommes, la gélatine, les sucres, les cires, les polyols et les colorants.

? Les comprimés effervescents

Leur délitement est assuré par un dégagement d'anhydride carbonique résultant de l'action d'un acide organique sur un carbonate. Ils sont destinés à être dissous ou dispersés dans l'eau avant administration.

? Les comprimés orodispersibles

Ils sont constitués de nombreuses microparticules enrobées qui sont comprimés entre elles. Elles se désagrègent dans la bouche au contact de la salive et le principe actif est résorbé dans le tractus digestif.

· INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 16

Les comprimés gastro-résistants

Ce sont des comprimés à libération modifiée, destinés à résister aux sucs gastriques et à libérer le ou les principes actifs dans les sucs intestinaux. Ils sont obtenus soit en recouvrant les comprimés d'un enrobage gastro-résistant, soit en les préparant à partir de granulés déjà recouverts par une couche protectrice. Ils sont utilisés pour les principes actifs irritants pour l'estomac ou ceux qui peuvent s'altérer en milieu acide [3].

I.2.3. Avantages

Les formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale et plus particulièrement les formes sèches représentent plus de 80 % des médicaments produits à l'échelle mondiale. Elles sont économiquement intéressantes et hautement reproductibles grâce à la maitrise des procédés industriels de leur fabrication. Les comprimés et les capsules présentent la catégorie la plus fréquemment produites et consommée parmi les autres formes solides. Les principaux avantages de ces formes sont :

· l'auto-administration ;

· l'existence de différentes méthodes de fabrication ;

· la commodité lors de l'emballage et du stockage ;

· la production en masse à faible coût ;

· la qualité constante et la précision du dosage ;

· la stabilité plus satisfaisante comparativement à la forme liquide ;

· la possibilité d'adaptation du profil de dissolution par un système de libération prolongée [4].

I.2.4. Processus de fabrication

La fabrication des comprimés peut se faire selon deux procédés différents. La figure (2) résume les différentes étapes de chaque mode de production [5].

Les divers constituants, sous forme de poudres, sont mélangés à l'aide de malaxeurs. Ils sont ensuite préparés soit par une compression directe soit par une granulation.

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique



a) Compactage

b) Concassage

c) Tamisage

Mélange des poudres de principe(s)
actif(s) et d'excipients



Granulation humide

Granulation sèche

Mélange

Compression

a) Mouillage

b) Granulation

d) Séchage

c) Tamisage

2012-2013 17

Fig- 2 : Processus de fabrication des comprimés

? La compression directe

Cette technique réduit le nombre d'opérations de fabrication et diminue donc les coûts d'obtention ; mais requiert des excipients onéreux et une technicité de mise au point supérieure. Elle ne peut être mise à profit qu'avec des comprimés à très faibles teneurs en principe(s) actif(s).

? La granulation

Elle sert à augmenter la densité, à avoir un meilleur écoulement, à obtenir une porosité supérieure facilitant la dissolution ainsi qu'une meilleure compressibilité.

Elle est réalisée soit pour voie humide, soit par voie sèche : - La granulation par voie humide

Le liquide de mouillage est souvent de l'eau seule ou additionnée de l'alcool dilué. Le mouillage est assuré dans les malaxeurs des mélangeurs planétaires, à vis ou autre types d'appareils.

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 18

La granulation qui suit est réalisée dans les granulateurs rotatifs ou oscillants et suivie d'une opération de séchage en étuve ou dans des séchoirs à lit fluidisé. Les granulés sont ensuite tamisés, mélangés aux adjuvants avant de faire l'objet de la compression définitive.

- La granulation par voie sèche

Plus rarement employée, elle est destinée à la formulation de principes actifs ne supportant ni l'humidité ni la chaleur du séchage. On réalise une compression préliminaire, avec obtention de briquettes qui sont ensuite concassées dans les broyeurs.

? L'enrobage

L'opération d'enrobage consiste à recouvrir la surface des comprimés par une substance filmogène. Elle est réalisée soit par dragéification ou pelliculage ; afin d'obtenir un effet particulier comme la gastro-résistance ou la libération prolongée, de masquer un goût désagréable ou encore de fournir une coloration distinguée pour des raisons commerciales. La pelliculage est la méthode est la plus utilisée grâce à sa rapidité, son automatisme et surtout son faible coût.

? Le contrôle

Lors de la fabrication, on contrôle le grain (homogénéité, humidité résiduelle, fluidité) et quelques propriétés des comprimés obtenus telles que la dureté, l'aspect macroscopique, les dimensions (épaisseur, diamètre) ainsi que la masse [5].

I.3. Excipients

I.3.1. Rôles d'excipients dans les formes solides

Le concept traditionnel de l'excipient a connu une évolution importante d'une simple charge à un constituant essentiel de la formulation. La qualité des médicaments est déterminée non seulement par la substance active mais aussi par la performance des autres constituants.

Leurs propriétés physicochimiques agissent principalement sur trois axes [6]: - in vivo : ils définissent le temps de la transition gastro-intestinale ;

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 19

- au niveau du processus de fabrication : ils sont indispensables pour la mise en forme galénique ;

- pendant le stockage : ils assurent la conservation.

Le développement rapide des facteurs scientifiques, réglementaires et économiques a introduit un nouvel intérêt pour le rôle et la fonctionnalité des excipients. Plus d'un millier de matières premières, disponibles à partir d'une multitude de sources, sont utilisés aujourd'hui dans l'industrie pharmaceutique. Leurs structures chimiques varient de petites molécules complexes naturelles à des molécules synthétiques qui sont généralement des polymères.

La sélection des excipients se base sur deux critères déterminants de la qualité d'un médicament : la stabilité et la biodisponibilité de la substance active. Ils remplissent d'importantes fonctions en particulier dans le cas des formes posologiques solides [7].

I.3.2. Classification

Les excipients jouent plusieurs rôles en galénique. Ils sont utilisés à des teneurs massiques différentes qui dépendent à la fois de la famille d'excipients à laquelle ils appartiennent et de leur nature chimique [8,9].

Ils sont classés suivant leurs fonctions au sein de la préparation solide :

? Les diluants (20% - 90%) :

Ce sont des poudres généralement inertes, ils jouent un rôle de remplissage lorsque la quantité de principe actif est insuffisante pour la préparation de comprimés.

A titre d'exemple, on cite :

- les sucres : lactose, mannitol, saccharose ;

- les sels : phosphate dicalcique, tricalcique, sulfate de calcium, carbonate

de calcium, chlorure de sodium ;

- l'amidon natif ;

- la cellulose microcristalline.

? Les liants ou agglutinants (5% - 10%) :

Certains jouent un rôle au niveau de la compression directe tel que la cellulose microcristalline, et d'autres sont utilisés pour la granulation humide tel que les dérivés

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 20

vinyliques comme le polyvidone ou povidone (PVP). On trouve entre autre les dérivés cellulosiques, les amidons, les polyethylene-glycols (PEG), les dérivés glycéridiques (D-glucose, maltose, sorbitol), les protéines (gélatine) et les gommes.

? Les désagrégeants ou délitants (0,5% - 10%) :

Ils accélèrent la désintégration du comprimé en fragments, dispersant ainsi une certaine quantité du principe actif dans le milieu physiologique. Ils agissent selon divers procédés : par gonflement, par dissolution ou par réaction chimique. On cite comme exemple : la crospovidone, la croscarmellose carboxyméthylamidon sodique.

? Les lubrifiants (0,5% - 15%) :

Ils donnent un aspect brillant et non poussiéreux aux comprimés. Ils influencent les propriétés rhéologiques des granulés et les opérations de compression :

- ils améliorent la fluidité du grain en favorisant l'alimentation régulière de la chambre de compression et promouvant les propriétés rhéologiques du mélange : c'est le cas de la silice;

- ils diminuent les problèmes de collage au niveau des poinçons de la matrice de compression en réduisant l'électricité statique de certaines poudres. C'est le pouvoir anti-adhérent ou antistatique : exemple du talc;

- ils réduisent la friction entre les particules durant la compression et diminuent les frottements : exemple du stéarate de magnésium.

Les lubrifiants les plus couramment utilisés sont: le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, les dérivés glycériques, la paraffine solide, le polytetrafluoroethylène, le talc, l'huile de ricin et de coton hydrogénée, le laurylsulfate de sodium et la silice pure colloïdale.

? Les adjuvants divers :

Ils sont classés selon plusieurs familles :

- les mouillants : compensent les propriétés hydrofuges de certains constituants ;

- les substances tampons: ont pour rôle de protéger les principes actifs contre les variations du pH au cours de la conservation. Exemple, le citrate ou phosphate de calcium ;

- les colorants : améliorent l'aspect du comprimé ;

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

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- les aromatisants et les édulcorants: atténuent les saveurs désagréables ;

- les conservateurs : permettent la conservation du comprimé et donc d'augmenter sa durée de vie en retardant l'oxydation ou la photolyse du principe actif et des excipients ainsi que la prolifération microbienne. Ce sont essentiellement des antioxydants et antimicrobiens : acide citrique et acide ascorbique. On distingue aussi des agents opacifiants qui protègent les principes actifs photosensibles des rayonnements lumineux comme le dioxyde de titane.

II. Interactions physico-chimiques principe actif-excipients

II.1. Définition de la notion d'interaction

Une interaction est une influence réciproque entre deux entités ou deux phénomènes. Dans le domaine pharmaceutique, une interaction peut avoir lieu entre un principe actif et les excipients ou entre les excipients eux-mêmes dans une même formulation.

Les approches rationnelles de choix des excipients ont été basées sur la probabilité potentielle de leurs interactions avec les principes actifs. Plusieurs études ont souligné l'existence des interactions comme la complexassion, la liaison hydrogène, les interactions ion-dipôle, dipôle-dipôle et de van der Waal. Ces dernières peuvent modifier le comportement physicochimique, pharmacologique ou pharmacocinétique des médicaments.

Par conséquent, les excipients sont des composantes importantes pouvant soit améliorer les caractéristiques des formulations soit réduire l'efficacité de certaines préparations [10].

II.2. Méthodes d'étude d'interactions principe actif-excipients

Un élément clé de la qualité du médicament est le profil de stabilité qui constitue une rubrique particulière du dossier d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).

La stabilité découle de l'ensemble des données physiques et chimiques acquises tout au long du développement du médicament et au cours de son stockage. Elle se base sur la capacité du produit à demeurer conforme aux critères d'acceptation en assurant sa qualité thérapeutique et sa pureté durant une période de conservation spécifiée.

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Cette dernière dépend essentiellement de l'environnement chimique du principe actif, renfermant les excipients. Les études de compatibilité principe actif-excipient sont indispensables pour la maîtrise de la stabilité des produits finis. Elles se font généralement sous des conditions de stress à savoir la température, l'humidité et les mélanges binaires ou ternaires, afin de prévoir tous types d'interactions potentielles dans un laps de temps restreint (par rapport à la durée de la validité du médicament avant sa péremption).

L'étude de la stabilité se fait par plusieurs méthodes : spectroscopiques, microscopiques, thermiques et chromatographiques [6].

II.3. Types d'interactions principe actif-excipients

Le choix des excipients et leurs interactions avec le principe actif sont les bases de la formulation des médicaments : l'ampleur de leurs effets sur le dosage libéré de la substance active dépend de ces caractéristiques ainsi que de la quantité et les propriétés des excipients [11].

Il peut s'agir d'une synergie entre les différents constituants : l'interaction dans ce cas est considérée comme étant bénéfique [12] ; on observe par exemple une augmentation de la stabilité [13] et de la solubilité [14-16].

Les cas d'incompatibilité causent l'altération de l'activité thérapeutique qui peut se traduire par l'augmentation des effets indésirables ou la diminution significative de la biodisponibilité [10, 17].

II.4. Incompatibilités physicochimiques principe actif- excipients II.4.1. Incompatibilités chimiques

Les principes actifs sont généralement des molécules fragiles, assez influençables par leur environnement chimique. Deux catégories d'incompatibilité chimique sont distinguées :

? les réactions de dégradation intrinsèque de la substance active ; ? les réactions covalentes entre le principe actif et les excipients.

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2012-2013 23

Les réactions de la première catégorie sont favorisées par les excipients. En effet, ces derniers sont déterminants de deux facteurs importants à savoir : la présence d'une quantité d'eau plus ou moins importante et le micro-pH local.

L'existence d'excipients hygroscopiques peut favoriser l'augmentation de la concentration en impuretés. En effet, l'humidité résiduelle dans un système à l'état solide peut avoir un impact significatif sur la stabilité du principe actif.

D'une part, elle augmente la plasticité et la mobilité de ce système par conséquent sa réactivité. Dans ce cas, l'incorporation d'excipients à caractère hygroscopique (isolant l'humidité) empêche l'hydrolyse de la substance active; comme la silice colloïdale par exemple.

D'autre part, la quantité d'eau emmagasinée par l'excipient, étant faiblement adsorbée à sa surface, reste mobile et cause ainsi l'altération du médicament ; on cite le cas de la cellulose microcristalline qui a favorisé la dégradation du nitrozepam [18].

Les excipients peuvent posséder aussi un comportement acido-basique selon leurs structures chimiques. Leurs critères de choix doivent dépendre de la compatibilité de leur profil de pH avec la fragilité des principes actifs. En outre, l'humidité libre favorise la réactivité acido-basique à l'interface principe actif-excipient. En effet, la majorité des médicaments sont commercialisés sous la forme de sels car ils sont plus stables que les bases ou les acides organiques correspondants. La modification du pH du microenvironnement de principe actif régénère des formes acides ou basiques libres et par la suite augmente la probabilité de sa dégradation [18].

On cite à titre d'exemple la réaction d'hydrolyse du principe actif, telle que celle d'un nitrile en amide, d'un ester en acide et alcool, ou la réaction d'oxydation telle que celle d'un thiol en disulfure, d'un alcool en cétone ou d'un aldéhyde en acide [19].

En ce qui concerne les réactions covalentes entre le principe actif et les excipients, ces dernières font intervenir des groupements fonctionnels des excipients ou des impuretés pouvant interagir avec la molécule thérapeutique.

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L'exemple type est la réaction de Maillard entre des amines primaires ou secondaires et les sucres réducteurs. Le schéma suivant présente le mécanisme de la réaction entre le lactose et un principe actif portant une amine primaire [20] :



Fig- 3 : Réaction de Maillard entre l'amine primaire d'un
principe actif et le lactose

Les réactions d'oxydoréduction ou de photolyse sont initiées par le dioxygène en présence de la lumière, d'un catalyseur ou de la chaleur, induisant la formation de radicaux libres.

La polymérisation est une autre réaction qui peut avoir lieu à cause des groupements fonctionnels portés par les molécules. Elle mène à des entités chimiques à poids moléculaires plus importants. Dans le cas de l'ampicilline, l'amino-pénicilline en solution concentrée, subit une polymérisation qui peut détruire le pouvoir thérapeutique de ce principe actif.

L'isomérisation peut survenir avec certains types d'excipients générant des impuretés ; c'est le cas de la vitamine A.

Les excipients ionisables peuvent interagir avec des principes actifs ionisables provoquant la formation de composés insolubles résultant des interactions de charges entre les différents composés (échange de contre-ion).

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2012-2013 25

Les bentonites et les attapulgites qui sont des minéraux dont la surface est chargée peuvent interagir avec des molécules thérapeutiques de charges opposées [19].

II.4.2. Incompatibilités physiques

Certains composés peuvent s'adsorber à la surface du principe actif favorisant sa dissolution. Par contre, si les forces d'attraction sont fortes, la libération du principe actif devient plus difficile. C'est le cas des excipients lipophiles comme les lubrifiants tel que le stéarate de magnésium qui peut former des agglomérations autours des molécules actives [19].

II.5. Cas d'incompatibilités présentées par les bétabloquants

Les bétabloquants, comme tous les principes actifs, portent plusieurs groupements fonctionnels lui permettant d'accomplir leurs rôles thérapeutiques. Cette fonctionnalité est à l'origine, dans certains cas, d'incompatibilités avec différents excipients.

Plusieurs études publiées portent sur l'analyse du comportement de l'aténolol avec différents excipients. Cette substance active a montré qu'elle est susceptible d'établir des liaisons hydrogène avec le mannitol (entre l'hydroxyde du sucre et l'hydrogène de l'amine secondaire de l'aténolol) ; cette incompatibilité a été mise en évidence par une température et une énergie de fusion plus importante que celle du principe actif seul [21].

D'autres excipients ont engendré sa décomposition, comme le lactose, via la réaction de Maillard avec un taux de dégradation de 2%. De plus, l'acide ascorbique, l'acide citrique et le butyl hydroxyanisole provoquent l'oxydation de l'aténolol.

En effet, ces réactions augmentent parfois la concentration en impuretés connues dans la monographie de la substance active ou fait apparaitre des nouveaux produits de dégradations. L'impureté (G) de l'aténolol, par exemple, est produite par l'hydrolyse de sa fonction amide en présence des deux acides cités précédemment [22].

Le carvédilol s'est avéré aussi incompatible avec l'acide citrique : l'interaction entre les deux substances produit l'ester de l'acide citrique et l'amide du principe actif [23].

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III. Phénomènes de polymorphisme dans les médicaments III.1. Principe actif : état cristallin et polymorphisme

Le polymorphisme est défini comme étant la faculté que possède une substance de cristalliser selon des structures différentes.

Ce phénomène concerne les médicaments de formes solides. Les différentes opérations mécaniques, chimiques et/ou galéniques prenant place après la cristallisation auront, en général, des répercussions négatives sur ce qu'il est convenu d'appeler la cristallinité initiale du principe actif. En effet, la forme cristalline initialement obtenue peut évoluer en subissant des transitions solide-solide incluant des transformations polymorphiques, pseudopolymorphiques (formation d'hydrates ou de solvates) ou devenir amorphe [24].

III.2. Facteurs provoquant le polymorphisme

Au cours du processus de fabrication, plusieurs paramètres peuvent contribuer à la survenance du polymorphisme.

Un principe actif, en vue de préparer des gélules ou des comprimés, peut subir l'effet de différentes opérations mécaniques incluant : le broyage, le compactage et la compression.

Toute ces opérations mécaniques peuvent apporter de l'énergie au système concerné par :

- un échauffement pouvant conduire à la fusion de certaines entités du mélange ;

- un changement de la structure cristalline en favorisant soit l'apparition d'une nouvelle forme cristalline soit l'amorphisation plus au moins totale du principe actif et/ou des excipients. Il est important de noter que même si le taux global de phases amorphes est faible et parfois indétectable. Ces phases sont souvent présentes à la surface des particules ;

- par la création de défauts cristallins qui sont des zones localisées de hautes énergies pouvant favoriser les processus de recristallisation en des phases plus stables [25].

D'une part, au niveau d'une formulation galénique incluant un procédé de granulation humide ou avec un solvant, une hydratation ou solvatation peut se produire : c'est le

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 27

pseudopolymorphisme. D'autre part, ce phénomène dans la majorité des cas est réversible. En effet, par un simple chauffage, les pseudopolymorphes obtenus peuvent évoluer en fonction des conditions de température de séchage et récupérer leurs formes initiales.

La présence en quantité notable de différents excipients s'est avérée favorisante de l'accélération de certaines transformations polymorphiques. On cite l'exemple du carvédilol et l'aténolol qui sont des bétabloquants : une fois mélangé au povidone, le carvédilol passe de la forme II à la forme III [26] alors que l'aténolol perd sa cristallinité complètement à cause des fortes interactions entre le principe actif et l'excipient.

En outre, pour d'autres familles de molécules thérapeutiques, le broyage du chloramphenicol en présence de la silice colloïdale provoque aussi l'amorphisation de ce dernier [20].

III.3. Conséquences du polymorphisme

III.3.1. Répercussion sur la biodisponibilité et sur le profil de dissolution

Il est important, pour des considérations de contrôle de qualité, d'illustrer les différents profils de dissolution pour une molécule donnée dans le cas de l'existence d'un polymorphisme. La cinétique de dissolution dépend de la forme cristalline considérée mais également de l'état d'agglomération, de la distribution granulométrique de la surface spécifique et de la réactivité surfacique [25].

III.3.2. Effets sur les propriétés physicochimiques

Les molécules à l'état solide présentent toujours une certaine réactivité physico-chimique plus faible qu'à l'état liquide ou gazeux. Néanmoins, dans certains cas, les phases amorphes peuvent présenter des réactivités très importantes par rapport à la forme cristallisée caractérisée généralement par une meilleure stabilité [26].

La cristallisation de composés à intérêt pharmaceutique est très compliquée car elle résulte de la compétition de nombreux mécanismes comme la croissance des différentes formes cristallines et la transformation des formes métastables vers les formes stables. Pour contrôler le polymorphisme, il est donc nécessaire de connaître et

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

â 1 sélectifs



ex : acébutolol, aténolol bétaxolo, métoprolol...

de comprendre non seulement l'influence des différentes conditions opératoires mais aussi les divers mécanismes élémentaires mis en jeux lors de la cristallisation [27].

IV. Principes actifs étudiés

IV.1. Choix des principes actifs

Cette étude est faite sur l'acébutolol, le bétaxol et le carvédivol qui des principes actifs dont, au moins trois produits finis, sont commercialisés en Tunisie. Les médicaments sont sous forme de comprimés (non enrobés et enrobés, sécables et non sécables). Leurs compositions diffèrent de point de vue dosage de la substance active et excipients utilisés pour leurs formulations. Ils sont aussi fabriqués par des méthodes différentes (compression directe, granulation...).

IV.2. Classe thérapeutique

Les bétabloquants appartiennent à la classe des antihypertenseurs qui sont des médicaments très utilisés en cardiologie ainsi que pour le traitement de pathologies diverses. Ce sont des antagonistes de récepteurs adrénergiques du système nerveux autonome sympathique (Figure 4) [28].

Non selectifs

ex : carvédilol, nadolol propranolol, timolol...

Béta-antagonites

Antagonistes des récepteurs adrénergiques

Non séléctifs

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Alpha-antagonistes	á 1sélectifs
	á 2 sélectifs

Fig- 4 : Les différentes classes des antagonistes des récepteurs adrénergiques

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IV.3. Propriétés physicochimiques

Les noms IUPAC et les structures des principes actifs étudiés sont les suivants :

Acébutolol (chlorhydrate)
Nom IUPAC	Chlorhydrate de N-[3-acétyl-4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1-méthyl) amino] propoxy) phényl] butanamide.
Structure
Bétaxolol (chlorhydrate)
Nom IUPAC	Chlorhydrate de (2RS)-1-[4-[2-(cyclopropylmethoxy) éthyl]phenoxy]-3-[(1-méthyléthyl) amino] propan-2-ol.
Structure
Carvédilol
Nom IUPAC	[3 - (9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl] [2 - (2-méthoxy phénoxy) éthyl] amine.
Structure

INSAT Chapitre I : Etude bibliographique

2012-2013 30

Le tableau (1) résument les propriétés physicochimiques [@1].

Tableau 1 : Propriétés physicochimiques des principes actifs étudiés

	Principe actif
Propriété	Acébutolol	Bétaxolol	Carvédilol
Formule chimique	C18H28N2O4, ^HCl	C18H29NO3,^HCl	C24 H26 N2 O4
Masse molaire (g.mol-1)	372,88	343,88	406,47
Température de fusion	141-143°C	113-117 °C	114-115 °C
pKa	9,4	9,4	15
Réfractivité	88,64	88.64	115.64
Lipophilie	Log P = 0,2	Log P = 0,59	Log P >1
Solubilité (eau) (mg.L^-1)	220	451	0,583
Aspect	Poudre cristalline blanche	Poudre cristalline blanche	Poudre cristalline blanche

Plusieurs substances actives peuvent se présenter sous différentes formes polymorphiques.

L'acébutolol existe seulement sous la forme de deux polymorphes á et â. La forme utilisée pour les formulations médicamenteuse est celle de á [29].

Pour le cas de carvédilol, plusieurs études ont fait l'objet de la préparation d'une variété importante de polymorphes et de pseudopolymorphes afin d'améliorer son comportement lors de la dissolution : les formes (I), (II) et (IV) sont des anhydres, la forme (V) est un solvate et la forme (III) est un hydrate [30].

Cependant, jusqu'au aujourd'hui, le bétaxolol n'est connu que sous une seule forme cristallisée utilisée dans l'industrie pharmaceutique.

CHAPITRE II :

MATERIELS ET METHODES

INSAT Chapitre II : Matériels et méthodes

I. Produits finis et mélanges binaires préparés

II.1. Produits finis

Les produits finis sont commercialisés sous formes de comprimés (tableau (2)). Tableau 2 : Dosage des produits finis analysés

Principe actif	Acébutolol		Bétaxolol		Carvédilol
Produits finis	Symbole	type	Symbole	type	Symbole	type
	Aceb1 Aceb2 Aceb3	générique générique princeps	Beta1 Beta2 Beta3	générique générique princeps	Car1 Car2 Car3	générique générique générique
Dosage	400 mg		20 mg		25 mg

Les compositions de chaque médicament figurant dans la notice sont reprises dans les tableaux (3,4 et 5).

Tableau 3 : Composition des produits finis à base d'acébutolol

Famille d'excipients	Aceb1	Aceb2	Aceb3
Diluant	amidon de blé cellulose microcristalline	lactose amidon de blé	lactose amidon de blé
Liant	talc, povidone hypromellose polyéthylèneglycol	povidone talc	povidone talc
Lubrifiant	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	magnésium stéarate
Agent de pelliculage	TiO2	TiO2 hypromellose Magrocol 6000	hypromellose Magrocol 20000

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INSAT Chapitre II : Matériels et méthodes

Tableau 4 : Composition des produits finis à base de bétaxolol

Famille d'excipients	Béta1	Béta2	Béta3
Diluant	lactose monohydrate cellulose microcristalline	lactose monohydrate cellulose microcristalline	lactose monohydrate cellulose microcristalline
Liant	Macrogol 400 hypromellose CMC sodique	-	Macrogol 400 hypromellose CMC sodique
Désagrégeant	-	croscarmellose Na	-
Lubrifiant	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate
Agent de pelliculage	TiO2	hypromellose, TiO2 Macrogol 2000	TiO2

Tableau 5 : Composition des produits finis à base de carvédilol

Famille d'excipients	Car1	Car2	Car3
Diluant	lactose monohydrate saccharose	lactose monohydrate cellulose microcristalline	lactose monohydrate
Liant	povidone crospovidone	-	povidone glycolate d'amidon sodique
Lubrifiant	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate	silice colloïdale anhydre magnésium stéarate

II.2. Mélanges binaires principes actifs-excipients

Les mélanges binaires préparés aucours du présent travail sont constitués d'un principe actif et d'un excipient.

Les principes actifs sont : l'acébutolol, le bétaxolol et le carvédilol ;

2012-2013 33

INSAT Chapitre II : Matériels et méthodes

Les excipients sont : le lactose monohydrate, le magnésium stéarate, le povidone (PVP), l'acide citrique, l'acide ascorbique et le butylhydroxyanizole (BHA).

L'origine et les propriétés physicochimiques des excipients sont résumées dans le tableau (6)[9].

Tableau 6 : Origines et propriétés physicochimiques des excipients utilisés pour la
préparation des mélanges binaires

Excipients	Formule chimique	pH (w/veau)	T fusion (°C)	Origines
Lactose monohydrate	C12H22O11, H2O	-	200-202	Animale (lait)
Mg stéarate	[CH3(CH2)16COO] 2 Mg	-	110 - 150	- Animale - Végétale
Acide ascorbique	C6H8O6	2,4 (5%)	190	-Végétale -Synthétique
Acide citrique	C6H8O7, H2O	2,2 (1%)	153	-Végétale (jus de citron) -Synthétique (fermentation)
BHA	C11H16O2	-	47	Synthétique (réaction du methoxyphenol avec l'isobutène)
PVP	(C6H9NO)n	5,5 (5%)	100-150	Synthétique (polymèrisation de la N- vinylpyrrolidone)

II.3. Préparations des échantillons à analyser

? Produits finis

Les comprimés sont broyés finement à l'aide d'un mortier en agate pour tous les essais.

? Mélanges binaires

Il existe plusieurs méthodes pour la préparation d'échantillons en vue de la réalisation d'une étude de compatibilité. Ces méthodes diffèrent selon la proportion des composés dans le mélange, sa manière d'homogénéisation, les conditions du vieillissement accéléré et la période d'incubation.

2012-2013 34

INSAT Chapitre II : Matériels et méthodes

2012-2013 35

Au cours de ce projet, les mélanges sont préparés selon la proportion massique 50% principe actif et 50% excipient. Une partie est analysée directement après la préparation et l'autre est soumise sous des conditions de stress dans une chambre de vieillissement accéléré à 40°C et 75% humidité pendant trois semaines.

II. Techniques de caractérisation physicochimique

II.1. Spectroscopie d'absorption infra-rouge à transformée de Fourier et à réflexion totale atténuée (FT-IR ATR)

La spectroscopie FT-IR est une méthode physique rapide, économique, non destructive et couramment utilisée en analyse structurale.

Elle se base sur l'interaction rayonnement-matière. Etant spécifiques, les longueurs d'ondes vibrationnelles permettent de déterminer la présence de groupements fonctionnels, ainsi que les structures de certaines molécules simples.

Les analyses ont été effectuées à l'aide d'un spectrophotomètre FT-IR ATR VERTEX 70-BURKER ATR avec une interface gérée par le logiciel OPUS.

II.2. La calorimétrie différentielle à balayage

La calorimétrie différentielle à balayage ou Differential Scanning Calorimetry (DSC) est couramment utilisée dans de nombreux domaines pour la caractérisation de plusieurs types de matériaux. Cette technique consiste à mesurer le flux de chaleur émis ou absorbé par l'échantillon analysé comparativement à la cellule de référence en fonction de la température.

Elle est très utilisée dans le domaine de la recherche et du développement des produits pharmaceutiques vue la multitude des informations extraites des thermogrammes fournis : la température, l'énergie (l'enthalpie ÄH) ainsi que la cinétique des phénomènes exothermiques ou endothermiques observés :

· les transitions solide-liquide : détermination de la pureté des échantillons analysés ou d'une interaction potentielle entre un principe actif et un excipient ;

· les transitions solide-solide : identification du polymorphisme des composés analysés ;

·

INSAT Chapitre II : Matériels et méthodes

2012-2013 36

les transitions de phase dans les cristaux liquides : détermination de la température de la transition vitreuse ou de la cristallisation des amorphes.

Les échantillons sont pesés à l'aide d'une balance de précision (la masse des prises d'essais est de 1,7 mg #177; 0,4) puis mis dans des creusets sellés en aluminium de volume 30 ìL. L'analyse est réalisée de 20°C à 170°C sous air avec une montée de température de 10°C par minute.

L'appareil DSC utilisé durant ce présent travail est de type SETARAM 131 EVO piloté par le logiciel CALISTO. L'extraction des données issues des thermogrammes est réalisée automatiquement par ce logiciel (figure 5).



Fig- 5 : Détermination des données issues des thermogrammes par le logiciel

INSAT Chapitre II : Matériels et méthodes

2012-2013 37

III.3. La diffraction des rayons X (DRX)

L'acquisition des données est assurée par un diffractomètre de type (?-2?) de marque Panalytical opérant avec une raie K_á du cuivre (ë=1,540598 Å). Le système est géré par le logiciel X'Pert High Score.

Le dispositif de l'appareil comprend :

- un générateur à haute tension stabilisée qui alimente le tube à rayons X ; - un tube à rayon X scellé où la source d'électrons est maintenue à des valeurs

de 20 à 50 kV au moyen d'un potentiel négatif élevé et une anode en métal

épais, refroidie par un circuit d'eau ;

- un goniomètre qui permet de faire tourner l'échantillon et le détecteur dans les conditions fixées par l'équation de Bragg ;

- un système de détection qui mesure l'intensité des rayons X diffracté.

L'analyse des diffractogrammes permet d'identifier le composé étudié, de déterminer les paramètres de sa maille ainsi que l'orientation préférentielle de ces plans de diffraction.

CHAPITRE III :

RESULTATS ET DISCUSSION

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

I. Caractérisation de produits finis

L'étude des produits finis est élaborée en se basant sur la comparaison de l'état cristallin et du comportement thermique des médicaments (génériques ou princeps) renfermant le même principe actif.

I.1. Analyse par diffraction des rayons X

L'examen des diffractogrammes permet d'une part d'évaluer la cristallinité des principes actifs dans les comprimés et d'autre part d'identifier quelques excipients cristallins et même amorphes.

I.1.1. Produits finis à base d'acébutolol

Le diffractogramme des rayons X de l'acébutolol présente les pics caractéréstiques du polymorphe (á) (figure 6)[29].

Intensité

1 ,6 1 0 ⁵

1 ,4 1 0 ⁵

1 ,2 1 0 ⁵

4 1 0 ⁴

2 1 0 ⁴

8 1 0 ⁴

6 1 0 ⁴

1 1 0 ⁵

0



A c e b

1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5

2 ? ( ° )

Fig- 6 : Diffractogramme des rayons X de l'acébutolol

La figure (7) illustre les diffractogrammes des différents produits finis à base d'acébutolol.

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INSAT Chapitre III : Résultats et discussion



Intensité

Aceb1
Aceb2
Aceb3

8 12 16 20 24 28 32

2? (°)

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Fig- 7 : Diffractogrammes des rayons X des produits finis à base d'acébutolol

On remarque que ce dernier reste sous la même forme cristalline dans tous les produits finis puisque les positions des pics sont conservées. Cependant, la variation de l'ordre d'intensité révèle une modification de l'orientation des plans préférentiels ; ceci est dùe probablement dû aux opérations mécaniques effectuées lors de la mise en forme galénique comme la granulation ou la compression.

On note aussi la présence d'autres pics qui sont relatifs aux excipients cristallisés.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 41

L'analyse de quelques excipients est effectuée afin d'assigner les différents pics. On distingue un pic correspondant au dioxyde de titane à 25,31° (Aceb (1)) et à 25,22° (Aceb(2)).

Le lactose monohydrate possède quelques pics intenses à la même position que ceux du principe actif : l'ordre d'intensité des pics a donc changé à cause de la superposition des deux réponses. En fait, cet excipient joue le rôle d'un diluant pour la formulation et il est employé en grande quantité. Il est présent dans les produits Aceb (2) et Aceb (3).Ce dernier est substitué par un autre excipient amorphe pour le produit Aceb (1). En effet, on remarque un écartement de son diffractogramme de la ligne de base à un intervalle entre 13° et 23°. On peut trancher que ce signal est relatif à la cellulose microcristalline plus tôt qu'à l'amidon de blé (figure 8).

Intensité



Lactose mono Dioxyde de titane Cellulose microcristalline Amidon de blé

10 15 20 25 30 35

2? ???

Fig- 8 : Diffractogrammes des excipients employés dans la formulation des produits

finis

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

I.1.2. Produits finis à base de bétaxolol

Le diffractogramme des rayons X du bétaxolol est présenté par la figure (9).

1 1 0 5

8 1 0 4

6 1 0 4

4 1 0 4

2 1 0 4

0



B eta

Intensité Intensité

e L

5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5

2 0 (° )

Fig- 9 : Le diffractogramme des rayons X du bétaxolol

La comparaison des différents diffractogrammes des produits finis à base de bétaxolol est illustré dans la figure (10).



B e ta1
B e ta2
B e ta3

5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5

2 0 (°)

Fig- 10 : Diffractogramme des rayons X des produits finis à base de bétaxolol

2012-2013 42

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

I.1.3. Produits finis à base de carvédilol

Le diffracogramme de carvédilol montre qu'il se trouve sous la forme polymorphique II (figure 11) [30].

car

2 1 0 5

1 ,5 1 0 5



Intensité

5 1 0 4

1 1 0 5

0

1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5

2 0 (°)

Fig- 11 : Diffractogramme des rayons X du carvédilol

La comparaison des différents diffractogrammes des produits finis à base de bétaxolol est illustré dans la figure (12).

Intensité

3,6 10⁵

3,2 10⁵

2,8 10⁵

2,4 10⁵

1,6 10⁵

1,2 10⁵

4 10⁵

2 10⁵

8 10⁴



car1

car2

car3

10 15 20 25 30 35

20 (°)

Fig- 12 : Diffractogrammes des rayons X des produits finis à base du carvédilol

2012-2013 43

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 44

L'examen des diffractogrammes des produits à base de bétaxolol et de carvédilol a permis de vérifier que les produits finis sont toujours sous leurs formes cristallines initiales (conservation des positions des pics par rapport au principe actif seul). Néanmoins, la texture des principes actifs n'a pas pu être déterminée étant donné que les pics sont d'intensité très basse à cause des faibles dosages (successivement 20 mg et 25 mg dans des comprimés de 320 à 350 mg).

Les réponses intenses des différents produits finis sont relatifs essentiellement au lactose monohydrate, présent dans la formulation à des proportions plus au moins importantes.

On remarque que les produits Beta (2) et Car (2) présentent une zone de 13° à 23° relative à une substance amorphe. En Effet, dans la formulation de ces deux comprimés la cellulose microcristalline est employée à des proportions plus importantes que celle du lactose monohydrate. Il est intéressant de noter que les diffrctogrammes des produits Beta (3) et Beta (1) sont parfaitement superposables : les deux produits finis donnent la même réponse car ils ont une composition en excipients très semblable de point de vue qualitatif et quantitatif.

Cette analyse structurale a permis de vérifier que les molécules thérapeutiques ne présentent pas de phénomène de polymorphisme : elles ne sont pas affectées par les étapes de la mise en forme galénique à savoir la granulation humide et/ou la compression ; leurs structures cristallines sont assez stables dans les mélanges solides complexes des comprimés. De plus, la présence de faibles quantités de certains excipients cristallins et même amorphes a été mise en évidence tel que le dioxyde de titane.

I.2. Analyse par calorimétrie différentielle à balayage (DSC)

La calorimétrie différentielle à balayage est une technique d'analyse qui fournit une courbe présentant le flux de chaleur en fonction de la température. Elle permet d'étudier le comportement thermique des substances analysées. On peut extraire des thermogrammes la température de début de fusion (Ton set) et l'enthalpie (ÄfH) mises en jeu au cours des phénomènes observés.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

Il est nécessaire de souligner le fait que le principe actif est dilué dans les comprimés à cause de la présence d'autres composés ; la prise d'essais par coséquent contient impérativement une quantité inférieure de la substance thérapeutique que lorsqu'elle est seule.

I.2.1. Produits finis à base d'acébutolol

L'acébutolol présente un seul pic endothermique dans l'intervalle 100- 150°C attribué à sa la fusion. La température de début de fusion (Ton set) est de 140,1 °C, et l'énergie mise en jeux au cours de ce phénomène est de 104,3 kJ/kg (figure 13).



-8

A ceb



Flux de chaleur (mW)

-10

-12

-14

-16

.

T

o n set

2012-2013 45

110 1 20 1 30 140 150 1 60

Température (°C )

Fig- 13 : Courbes DSC de l'acébutolol

Les thermogrammes des produits finis à base de l'acébutolol montre un seul pic endothermique au meme intervalle relatif à la fusion du principe actif (figure 14) .

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

Flux de chaleur (mW)

-10,4

-11,2

-12,8

-13,6

-14,4

-15,2

-12

-16



Aceb Aceb1 Aceb2 Aceb3

2012-2013 46

125 130 135 140 145 150 155 160

Température (°C)

Fig- 14 : Comparaison des courbes DSC de l'acébutolol et ses produits

finis

Tableau 7 : Données issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses produits finis

Produit	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif)	112,7	140,1
Aceb 1 (générique)	67	138,3
Aceb 2 (générique)	85,5	134
Aceb 3 (princeps)	83,7	137,2

On constate que le produit Aceb (2) possède la température de fusion la plus faible malgré qu'il possède qualitativement la même composition que le produit Aceb (3).

Le générique (1) présente une enthalpie moins importante que celle d'Aceb (2) et Aceb (3) quoiqu'il renferme la même concentration en principe actif (tableau (7)).

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 47

Théoriquement, l'enthalpie est une grandeur extensive, elle doit donc être proportionnelle aux quantités de principe actif dans les prises d'essais analysée .en effet, la teneur massique de ce dernier n'est pas la même pour tous les produit finis (la masse des comprimé diffère pour chaque produit fini).

I.2.2. Produits finis à base de bétaxolol

Le termogramme du bétanol présente dans l'intervalle 100-150°C, un phénomène endothermiques correspondant à sa fusion. La température de début de fusion est de 113,3°C et l'énergie mise en jeux de ce phénomène est de l'ordre de 104,3 kJ/kg (figure 15).



-50

Beta

-52

T

on set

-54

-56

-58

-60

-62

Flux de chaleur (mW)

80 90 100 110 120 130 140 150

Température (°C)

Fig- 15 : Courbes DSC du bétaxolol

La comparaison des différents thermogrammes des produits finis présentés dans la figure (figure 16) montre un décalage au niveau de la température du début de fusion.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion



Beta Beta1 Beta2 Beta3

Flux de chaleur (UA)

x 5

96 104 112 120 128 136 144 152

x 5

x 5

2012-2013 48

Température (°C)

Fig- 16 : Comparaison des courbes DSC du bétaxolol et ses produits finis

Le produit Beta(3) possède la Ton set la plus faible. On constate aussi que l'énergie de fusion du principe actif est très faible pour les comprimés par apport à celle de la substance thérapeutique seule. Ceci est dû au faible dosage du bétaxolol dans les comprimés (20 mg environ). En outre, les quantités de chaleur mise en jeu sont comparables (tableau(8)).

Tableau 8 : Données issues des courbes DSC de bétaxolol et ses produits finis

Produit	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Beta (principe actif)	104,3	113,3
Beta1 (générique)	4,1	109,3
Beta 2 (générique)	5,1	109,3
Beta 3 (princeps)	4,4	108,3

On note aussi que les produits Beta (1) et Beta (3) présentent un deuxième pic de fusion, aux alentours de 115-140°C, qui peut être relatif aux d'excipients : carboxyméthyl cellulose sodique, Macrogol 400 et l'hypromellose. En effet, ces excipients ne sont présents que dans la formulation des produits Beta (1) et Beta (3).

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 49

I.2.3. Produits finis à base de carvédilol

La courbe DSC du carvédiol illustre un seul phénomène endothermique dans l'intervalle 100-150°C, correspondant à sa fusion (figure17). La température de début de fusion est de 113,7°C et une énergie mise en jeux de 123,5 kJ/kg.



Car

T

on set

-65

-70

-75

Flux de chaleur (UA)

80 90 100 110 120 130 140 150

Température (°C)

Fig- 17 : Courbe DSC du carvédilol

Les thermogrammes des produits finis à base du cavédilol présentent deux phénomènes endothermiques. Le premier est attribué à la fusion du principe actif.

Le deuxième phénomène observé aux alentours de 150 °C pour les produits Car (1) et Car (3). Il peut correspondre à la fusion du PVP étant donné qu'il n'existe que dans la formulation de ces deux médicaments (figure 18).

On constate que le produit Car (3) présente la température de début de fusion la plus faible, alors que Car (2) possède une enthalpie de fusion six fois plus importante que celles des autres produits finis (Tableau (9)).

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion



Car

Car1

Car2

Car3

Flux de chaleur (UA)

x5

100 110 120 130 140 150 160

x5

x5

2012-2013 50

Température (°C)

Fig- 18 : Comparaison des courbes DSC du carvédilol et ses produits finis

Tableau 9 : Données issues des courbes DSC de carvédilol et ses produits finis

Produit	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Car (principe actif)	123,5	113,7
Car 1 (générique)	1,1	111,2
Car 2 (générique)	7,7	111,7
Car 3 (princeps)	1,3	110,9

D'une manière générale, on note pour les différentes courbes DSC :

? un seul phénomène endothermique relatif au principe actif et correspondant à sa fusion est observé dans l'intervalle 100-150°C;

? les températures de début de fusion des produits finis sont moins importantes que celle du principe actif seul ;

? une variation importante de l'enthalpie de fusion. Celle-ci pourrait être due l'existence d'une interaction entre le principe actif et les excipients dans chaque formulation.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 51

II. Etude du comportement thermique et cristallin des principes actifs au sein des mélanges binaires

Pour la suite des analyses, notre intérêt s'est uniquement porté sur l'étude de comportement de l'acébutolol et du bétaxolol puisque la compatibilité carvédilol-excipients a été le sujet de plusieurs travaux de recherches [13, 15, 23, 25].

Des mélanges binaires principe actif- excipient ont été alors préparés. Tout d'abord, les excipients choisis sont ceux déjà existant dans la formulation des médicaments étudiés : le lactose monohydrate (diluant), le magnésium stéarate (lubrifiant) et le povidone (PVP) (liant).

Nous avons ensuite étudié l'interaction principe actif-excipient des antioxydants qui se sont avérés incompatibles avec l'aténolol (un bétabloquant) : l'acide ascorbique, l'acide citrique et le butylhydroxyanisole (BHA).

II.1. Etude des DSC de mélanges binaires avec des excipients existants dans la formulation des produits finis

Les mélanges binaires préparés sont divisés en deux séries : la première est analysée juste après leur préparation et l'autre est soumise à des conditions de stress dans la chambre de vieillissement accéléré.

Les conditions de stress choisies (40°C ,75% d'humidité, mélanges 50:50 , à un séjour d'un mois) ont comme but de favoriser et d'accélérer toute interaction probable entre les principes actifs et les excipients

II.1.1. Etude thermique des mélanges binaires avec l'acébutolol

La figure 19 présente les courbes DSC des mélanges binaires préparés avec l'acébutolol avant et après leurs mises sous conditions de stress.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion



Aceb

Aceb lactose monohydrate

Aceb Mg stéarate

Aceb PVP

Aceb CS

Aceb lactose monohydrate CS

Aceb Mg stéarate CS

Aceb PVP CS

10

5

-10

-15

0

-5

Flux de chaleur (mW)

60 80 100 120 140 160

Température (°C)

Fig- 19 : Courbes DSC de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec le lactose monohydrate, le Mg stéarate et le PVP avant et après conditions de stress (CS)

On remarque que la température de début de fusion diminue pour les mélanges sans applications de conditions de stress de 1,2 à 1,8 °C (Tableau 10).

On observe aussi un changement au niveau de la forme des pics révélant une modification de la cinétique de ce phénomène pour le cas des mélanges avec le Mg stéarate et le PVP.

On remarque aussi un phénomène endothermique relatif à la fusion du Mg stéarate qui a lieu aux alentours de 110°C [20].

Pour le cas du mélange avec le PVP, le principe actif présente la température de fusion la plus faible. Etant un polymère, cet excipient à l'état pur fond dans un intervalle de 100 à 150 °C (masse molaire moléculaire de 40.000 à 60.000 g.mol^-1)

2012-2013 52

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 53

Tableau 10 : Données issues des courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires
sans l'application de conditions de stress

Echantillon	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif)	112,7	140,1
Aceb + lactose monohydrate	96,9	138,4
Aceb + Mg stéarate	59,5	139,00
Aceb + Povidone	44,2	138,3

Il est intéressant de mentionner que l'énergie de fusion des mélanges binaires est moins importante que celle de l'acébutolol seul. Cette grandeur est normalement proportionnelle à la quantité des principes actifs dans les prises d'essais analysées. Puisque les mélanges sont préparés 50:50 on s'attend théoriquement à une énergie de fusion égale à la moitié de celle du principe actif à l'état pur (tableau (11)). Toute variation pourrait signifier la présence d'interaction principe actif-excipient.

Tableau 11 : Comparaison des enthalpies de fusion théoriques et expérimentales des
mélanges binaires préparés avec l'acébutlol

Mélange binaire	Prise d'essais (%)	ÄfH théor (kJ/kg)	ÄfH exp (kJ/kg)
Aceb + lactose monohydrate	51,8	58 ,4	96,9
Aceb + Mg stéarate	51	57 ,5	59,5
Aceb + Povidone	49,9	56,2	44,2

Pour le mélange avec le lactose monohydrate, il est à noter que la déshydratation de ce dernier se produit à 140°C [31]. Un chevauchement avec la fusion de l'acébutolol ait lieu. En conséquence, l'enthalpie mesurée est relativement importante.

Après la fusion du Mg stéarate et le PVP au sein des mélanges à une température de fusion inférieure à celle du principe actif, les granules de ce dernier se trouvent entourées par des films d'excipient à l'état liquide ; le processus relatif au transfert de

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 54

chaleur n'est plus le même ce qui peut expliquer l'allure du pic ainsi que la valeur de l'énergie mise en jeu.

Pour cette série de mélanges binaires, la fusion du principe actif est soit précédée par celle d'un excipient, soit chevauché à un phénomène endothermique relatif à ce dernier (fusion ou déshydratation). Ainsi, la variation de la température de début de fusion et de l'énergie mise en jeu ne peut pas être considérée significative d'interaction.

Les thermogrammes en trait discontinu (figure 19) montrent le comportement des mélanges binaires et du principe actif seul après leur séjour dans la chambre de vieillissement accéléré.

Les résultats obtenus suite aux analyses des échantillons sont résumés dans le tableau (12).

Tableau 12 : Données issues des courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires
sous conditions de stress

Echantillon	ÄfH (kJ/kg)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif) CS	114	141,0
Aceb + Lactose monohydrate CS	105,8	138,7
Aceb + Mg stéarate CS	67,9	140,4
Aceb + Povidone CS	8,5	123,3

On constate que les énergies de fusion augmentent sauf pour le povidone où le pic devient très large. En effet, ce principe actif est très hygroscopique ; l'aspect de ce mélange binaire s'est transformé d'une poudre jaunâtre à un agglomérat brun.

On remarque aussi que le pic relatif au départ d'eau devient plus prononcé pour le lactose monohydrate.

L'augmentation de l'enthalpie et de la température du début de fusion du principe actif seul mène à la remise en question de la stabilité du principe actif seul sous ces conditions.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

II.1.2. Etude thermique des mélanges binaires avec le bétaxolol

La figure (figure 20) présente les courbes DSC du bétaxolol et les mélanges binaires avant et après leurs mises sous conditions de stress. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau (13).

La température du début de fusion diminue légèrement sauf pour le cas du mélange avec le Mg stéarate, la fusion de ce dernier n'apparait pas comme prévue à 110°C.

En effet, on peut expliquer ce décalage par le fait que la fusion de cet excipient a eu lieu à une température supérieure ; ce phénomène se trouve donc superposé à la fusion du principe actif qui se fait à des températures inférieures dans les mélanges.

On note aussi que la déshydratation du lactose est observée à 127°C au lieu de 140°C.



Beta

Beta lactose monohydrate

Beta Mg stéarate

Beta PVP

Beta CS

Beta lactose monohydrate CS

Beta Mg stéarate CS

Beta PVP CS

0

-5

-20

60 80 100 120 140

Flux de chaleur (mW)

-10

-15

Température (°C)

Fig- 20 : Courbes DSC de l'acébutol et ses mélanges binaires avec le lactose monohydrate, le Mg stéarate et le PVP avant et après conditions de stress

2012-2013 55

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 56

Les résultats relatifs aux événements thermiques sont présentés dans le tableau (13).

Tableau 13 : Donnés issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires
sans conditions de stress

Echantillon	AfH (J/g)	Ton set (°C)
Beta (principe actif)	104,3	113,7
Beta + lactose monohydrate	47,1	112,8
Beta + Mg stéarate	37,2	114,2
Beta + Povidone	31,9	112,2

Comme le cas des mélanges avec l'acébutolol, une estimation de l'enthalpie de fusion théorique est réalisée pour les échantillons à base de bétaxolol (tableau (14)).

Tableau 14 : Comparaison des enthalpies de fusion théoriques et expérimentales des
mélanges binaires préparés avec le bétaxolol

Mélange binaire	Prise d'essais (%)	AfH théor (J/g)	AfH exp (J/g)
Béta + lactose monohydrate	50,2	52,4	47,1
Béta + Mg stéarate	50,2	52,4	26,2
Béta + Povidone	49,5	51,6	31,9

Une diminution importante des enthalpies de fusion est notée pour les différents mélanges.

Pour le mélange préparé avec le Mg stéarate et le PVP, l'hypothèse de superposition de la fusion de l'excipient et le bétaxolol n'est plus valable. En effet, un tel phénomène provoque théoriquement l'augmentation de l'enthalpie. Or, pour ces deux échantillons cette dernière est réduite à moitié pour le Mg stéarate et à environ 40% pour le PVP.

Concernant le lactose monohydrate, l'énergie est comparable à la valeur théorique.

En examinant les thermogrammes des mélanges binaires mis sous conditions de stress, on remarque que l'enthalpie et la température de début de fusion ontlégèrement varié à l'exception de l'échantillon préparé avec le povidone (Tableau (15)).

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 57

Tableau 15 : Données issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires
sous conditions de stress

Echantillon	ÄfH (J/g)	Ton set (°C)
Beta (principe actif) SC	95,6	114,1
Beta + lactose monohydrate SC	44,3	112,9
Beta + Mg stéarate SC	40,9	114,3
Beta + Povidone SC	12,4	109,0

Le PVP a subi le même changement d'aspect que celui avec l'acebutolol. De plus son enthalpie de fusion a diminué considérablement par rapport à celle de l'échantillon analysé juste après sa préparation.

Pour résumer, à partir de ces expériences on constate que :

? les mélanges avec le PVP présentent plus de décalage de point de vue énergie et température ;

? la température de début de fusion augmente ainsi que l'énergie relative à la déshydratation d'excipient pour la majorité des échantillons mis sous conditions de stress.

Il est probable qu'une fois exposés à l'humidité, une quantité importante d'eau se trouve à la surface de ses particules pouvant former des liaisons hydrogènes avec les fonctions alcools des principes actifs. Ainsi la fusion demanderait plus d'énergie pour avoir lieu.

Les écarts de température sont inférieurs à 10°C pour tous les mélanges étudiés. La variation des températures de fusions peut être expliquée par la thermochimie. Par contre les mécanismes mis en jeu restent ambiguë pour plusieurs cas.

En revanche les variations des énergies de fusions peuvent être considérées comme étant des éléments de réponse révélant une interaction entre les principes actifs et les excipients.

Concernant le PVP, il est intéressant de mentionner que sa synthèse nécessite l'utilisation du peroxyde d'hydrogène comme initiateur de polymérisation radicalaire. L'excipient commercialisé renferme toujours des traces de l'initiateur pouvant provoquer l'oxydation des principes actifs.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 58

Il s'avère alors nécessaire de vérifier la possibilité d'incompatibilité chimique avec le PVP dans le cas où il est ajouté à des quantités plus au moins importantes dans la formulation pharmaceutique [20].

II.2. Etude des mélanges binaires avec les excipients antioxydants

Le bétaxolol mélangé avec le BHA se transforme de l'état solide à l'état liquide, par conséquent on n'a pas pu suivre ni le comportement thermique du principe actif ni sa structure cristalline.

II.2.1. Etude des DSC des mélanges binaires

La figure présente le comportement thermique de l'acébutolol et du bétaxolol en présence des trois excipients : l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BH (figure 21).



Aceb

Aceb acide ascorbique Aceb acide citrique Aceb BHA

Beta

Beta acide ascorbique Beta acide citrique

.

Flux de chaleur (mW)

-10

-15

0

-5

-20

-25

40 60 80 100 120 140 160

Température (°C)

Fig- 21 : Courbes DSC de l'acébutolol, du bétaxolol et leurs mélanges binaires
avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 59

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

Tableau 16 : Données issues des courbes DSC de l'acébutolol et ses mélanges
binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA

Echantillon	ÄfH (J/g)	Ton set (°C)
Aceb (principe actif)	114	141
Aceb + acide ascorbique	41,1	112
Aceb + acide citrique	13,4	135

Les données issues des thermogrammes sont présentées dans le tableau (16).

On constate que les décalages de température du début de fusion est très importants avec des pics endothermiques larges pour les deux acides.

Le pic relatif à la fusion de l'acide citrique (théoriquement à 153°C) n'a pas apparu entre 60-160 °C ; il est probable qu'elle soit chevauchée à celle du principe actif.

Pour le cas du mélange avec l'acide ascorbique, seule la fusion du principe actif figure au niveau de la courbe DSC puisque l'excipient seul fond à 190°C.

Par contre, le thermogramme du mélange avec le BHA ne présente qu'un seul phénomène endothermique attribué à la fusion de l'excipient aux alentours de 45°C.

Pareil au mélange acébutolol-Mg stéarate, le BHA, se trouvant à l'état liquide, peut solubiliser totalement ou partiellement le principe actif ce qui provoque la disparition de son pic de fusion.

Concernant les mélanges avec le bétaxolol, on note l'apparition d'un pic endothermique large au niveau de la courbe DSC de l'échantillon renfermant l'acide citrique : il s'agit d'une évaporation de molécules d'eau au voisinage de 55°C, et le pic correspondant à sa fusion ne figure pas entre 100-160°C (tableau (17)).

La transition solide-liquide du principe actif se fait aux alentours de 95°C. Ainsi le phénomène observé peut être attribué soit à la fusion simultanée des deux composants, soit il est relatif à la formation d'un autre composé.

L'acide ascorbique semble avoir plus d'interaction avec l'acébutolol qu'avec le bétaxolol.

2012-2013 60

En effet, un tel décalage de température de fusion (largement supérieur à 10°C) et de l'énergie relative à ce phénomène (très inférieures à celle des principes actifs seuls) est souvent interprété comme une incompatibilité chimique [32].

Tableau 17 : Données issues des courbes DSC du bétaxolol et ses mélanges binaires
avec l'acide ascorbique et l'acide citrique

Echantillon	ÄfH (J/g)	Ton set (°C)
Beta (principe actif)	104,261	113,652
Beta + acide ascorbique	62,3	97,4
Beta + acide citrique	51,2	83,2

Pour récapituler, il est évident que la DSC est une technique rapide et fiable pour étudier la compatibilité au sein des formulations pharmaceutiques solides.

Généralement, la modification de la forme d'un pic (aspect cinétique ou/et énergétique) ou de son emplacement impliquent automatiquement la présence d'une interaction physique et/ou chimique.

Par ailleurs, il est indispensable de vérifier qu'aucun mélange binaire principe actif-excipient étudié ne coïncide avec la composition d'eutectique (changement de la nature physique du mélange).

C'est un cas particulier de mélange solide où les deux constituants se comportent comme un corps pur de point de vue température de fusion (fusion et solidification à température et composition constantes). Cette dernière a lieu dans ce cas à des températures inférieures que celles des deux constituant à l'état pur.

Les excipients subissant une transition solide-liquide avant celle du principe actif - c'est le cas de Mg stéarate et le BHA- provoquent une disparition par effet de la solubilisation de ce dernier et non pas sa dégradation [32].

Tandis que ce phénomène peut parfois provoquer une interaction chimique comme le cas de l'acide acétylsalicylique et le Mg stéarate. En effet la formation de film d'excipient autour des particules du principe actif favorise sa réaction de décomposition [20].

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 61

Pour le PVP, le processus est différent ; celui-ci peut augmenter la réactivité de la substance thérapeutique à cause de son caractère hygroscopique.

En effet, les molécules d'eau libres peuvent contribuer à sa dégradation en modifiant le pH du microenvironnement.

Pour mieux comprendre la nature des interactions principe actif-excipient, des mélanges binaires ont été examinés par d'autres techniques (DRX, et dosage par HPLC). Les mélanges dont les thermmogrammes ont présenté le plus de décalage par rapport au principe actif pur ont été choisis pour la suite de l'étude.

II.2.2. Analyse DRX des mélanges binaires

Afin de mieux comprendre les types d'interaction au niveau des thermogrammes qui ont présenté une enthalpie très basse par rapport à celle du principe actif, on a décidé d'avoir recours à d'autres techniques comme la DRX et l'infrarouge.

Les diffractogrammes des mélanges binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA sont présentés dans les figures (figure 22 et figure 23).

La structure des principes actifs dans ces mélanges n'a pas été modifiée. Les diffractogrammes montrent que leurs cristallinités sont conservées avec l'apparition d'autres pics correspondant aux excipients (Annexe 2).

Il est important de souligner que l'abaissement systématique des pics

caractéristiques des principes actifs est simplement dû à la diminution de leurs proportions dans les mélanges (50% au lieu de 100% pour le produit pur).

L'évaluation de la cristallinité des mélanges binaires préparés par rapport à celle du principe actif seul est déterminée par la comparaison de la largeur à mi-hauteur des différents pics.

On remarque que la cristallinité des deux principes actifs diminue légèrement, surtout pour les mélanges avec l'acébutolol.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion



Aceb

Aceb acide citrique Aceb acide ascorbique Aceb BHA

*: Pic relatif à l'excipient

*

*

*

1,6 10⁵

1,4 10⁵

1,2 10⁵

Intensité

1 10⁵

8 10⁴

6 10⁴

4 10⁴

2 10⁴

0

2012-2013 62

6 7 8 9 10

20 (°)

Fig- 22 : Diffractogrammes des rayons X de l'acébutolol et ses mélanges binaires
avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA



B eta

B eta acide citrique

B eta acide ascorbique

1,6 10 ⁵

: Pic re latif à l'excipient

*

1,2 10 ⁵

*

8 10 ⁴

4 10 ⁴

0

Intensité

9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13

20 (°)

Fig- 23 : Diffractogrammes des rayons X du bétaxolol et ses mélanges binaires avec
l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA

L'étude par spectroscopie IR s'avère indispensable dans le but d'évaluer la possibilité d'interaction chimique.

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 63

II.2.3. Analyse IR des mélanges binaires

L'analyse du spectre infrarouge a permis de déterminer les bandes caractérisantes la structure chimique des substances thérapeutiques.

Les tableaux ci-dessous présentent l'attribution des bandes de vibration observées aux groupements fonctionnels des deux molécules.

Tableau 18 : Les bandes de vibrations caractéristiques de l'acébutolol chlorhydrate

Principe actif	Nombre d'onde (cm^-1)	Nature de la vibration
Acébutolol	3273	N-H (amine secondaire)
	2963-2840	C-H (alcane)
	1661	C=O (cétone)
	1596	C=O (amide)
	1524	C-C (aromatique)
	1097	C-O (éther)
	1275-1228	O-H (alcool secondaire)
	1242	C-N

Tableau 19 : Les bandes de vibrations caractéristiques du bétaxolol chlorydrate

Principe actif	Nombre d'onde (cm^-1)	Nature de la vibration
Bétaxolol	3234	N-H (amine secondaire)
	2963-2840	C-H (alcane)
	1606-1469	C-C (aromatique)
	1244	C-O (éther)
	1300	O-H (alcool secondaire)
	1090	C-N

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 64

En examinant les spectres JR (figure 24), on constate qu'une nouvelle bande est apparue à 3400 cm^-1 pour les trois mélanges probablement relative à l'élongation des O-H associés par des liaisons hydrogène ; elle est plus prononcée pour le cas du mélange avec le BHA.

De plus, la bande correspondante à la liaison C=O de l'amide devient plus large que celle du principe actif seul et se décale vers des longueurs d'onde plus faibles pour les mélanges avec les deux acides (figure 25).

On peut confirmer qu'il s'agit dans ce cas d'un décalage et non pas d'une disparition totale du signal grâce à la présence de la bande caractéristique de la liaison C-N de l'amide dans le spectre de ces deux excipients.

On note les mêmes observations pour les oscillateurs carbonyles (C=O) de l'acétone et de l'ester.

Un élargissement des bandes caractéristiques de l'amine secondaire (N-H) et de l'alcool (O-H) est aussi remarqué.



N-H amine

Transmission (%)

*

*

*

*

*

*

*

*

*

* *

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200

Aceb

Aceb acide citrique Aceb acide ascorbique Aceb BHA

Nombre d'onde (cm^-1)

Fig- 24 : Spedtre JR de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec l'acide
ascorbique, l'acide citrique et le BHA (3800-2000 cm^-1)

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion



1500

1000

500

déformation N-H (amine)

O-H (alcool secondaire)

déformation N-H (amide)

C=O (amide)

C=O (cétone)

C-N (amide)

C=O (ether)

C-N

Transmission (%)

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

A ceb

A ceb acide citrique

A ceb acide ascorbique A ceb BH A

Nombre d'onde (cm^-1)

Fig- 25 : Spectres JR de l'acébutolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique,
l'acide citrique et le BHA (2000-400 cm^-1)

Comme l'acébutolol, la bande N-H du bétaxolol s'est élargie surtout pour le cas du mélange avec l'acide citrique (figure 26).

Cependant, la même bande est chevauchée avec celle des groupements O-H associées avec des liaisons hydrogène pour le mélange avec le BHA (figure 26).

Les spectres montrent que les bandes O-H obtenues par l'alcool subissent aussi un élargissement (figure 27).

2012-2013 65

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion



*

*

B eta

B eta acide ascorbique Beta acide citrique Beta BHA

4 0 0 0

3 5 0 0

3 0 0 0

2 5 0 0

2 0 0 0

*

* *

N ombre d 'o n d e (c m^-1)

Transmission (%)

N-H amine (secondaire)

Fig- 26 : Spectres JR de bétaxolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA (4000-2000 cm^-1)

B eta

Beta acide ascorbique B eta acide citrique Beta B H A

C-C (aromatique)

O-H (alcool secondaire)

C-O (ether)

C-N

déformation N-H (amine)

1 8 0 0 1 6 0 0 1 4 0 0 1 2 0 0 1 0 0 0 8 0 0 6 0 0

N ombre d'onde ( c _m- 1 )



Transmission (%)

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Fig- 27 : Spectres JR de bétaxolol et ses mélanges binaires avec l'acide ascorbique, l'acide citrique et le BHA (1500-600 cm^-1)

2012-2013 66

INSAT Chapitre III : Résultats et discussion

2012-2013 67

Après avoir attribué les bandes des oscillateurs caractéristiques des différents échantillons, on n'a pu constater des changements au niveau des spectres des mélanges par rapport à ceux des principes actifs seuls.

En effet, les interactions non covalentes, comme les liaisons hydrogènes, provoquent généralement un décalage des signaux caractéristiques et un élargissement de bande des groupements fonctionnels [33].

Il est probable que les groupements carboxyles de l'acébutolol peuvent former des liaisons hydrogène avec les fonctions alcools des trois excipients des mélanges examinés.

L'analyse qualitative des mélanges par IR ne suffit pas pour s'assurer qu'aucune interaction covalente n'a eu lieu entre les principes actifs et les excipients (impliquant la disparition ou l'apparition d'une ou plusieurs bandes).

En effet, la réaction peut se produire avec un taux d'avancement faible (systèmes solide-solide). Une comparaison des aires des bandes observées d'un tel système à deux constituants organiques semble être compliquée.

On peut avoir recours à une autre technique plus simple : HPLC qui assure la séparation puis la quantification des différentes substances existantes dans un mélange. Ainsi l'apparition de tout nouveau produit sera détectée.

INSAT Conclusion et perspectives

2012-2013 68

Conclusion et perspectives

La maîtrise des facteurs pouvant assurés la stabilité des médicaments, particulièrement de forme galénique solide, constitue un enjeu essentiel pour l'industrie pharmaceutique. L'étude des interactions éventuelles principe actif-excipient permet de vérifier leur compatibilité au sein de la formulation thérapeutique.

Ce travail a permis d'étudier la stabilité physicochimique des produits finis formulés à base de trois bétabloquants (acébutolol, bétaxolol, carvédilol) commercialisés sous forme de comprimés. Tout d'abord, l'examen de la cristallinité des principes actifs au sein des formulations par DRX met en évidence leur stabilité de point de vue structural. Ensuite, afin de mieux comprendre le comportement thermique des produits finis par DSC, des mélanges binaires des excipients les plus usuels (lactose monohydrate, Mg stéarate, PVP) ont été préparés. Les échantillons ont été analysés juste après leur préparation et après avoir être mis à des conditions de stress (40°C, 75% humidité, séjour de trois semaine) afin d'augmenter la probabilité de toute interaction possible. Dans un deuxième lieu, une évaluation de la compatibilité de l'acébutolol et du bétaxolol avec trois excipients antioxydants est élaborée par différentes techniques (DSC, DRX, IR).

Cette étude met en valeur l'utilité de la DRX comme étant une technique indispensable à l'étude de stabilité structurale par la détermination de la variété polymorphique du principe actif. En outre, la DSC a permis la caractérisation du comportement thermique de ce dernier. En effet, les résultats obtenus par cette technique montrent une éventuelle existence d'interaction principe actif-excipient. Cependant, elle s'est avérée insuffisante pour cerner la nature de l'interaction mise en jeu (physique ou chimique) et la technique infrarouge a été complémentaire.

Les perspectives de ce travail peuvent être abordées à deux niveaux. D'une part, il serait intéressant d'élargir l'étude à d'autres systèmes binaires ou ternaires dans le but d'investiguer l'effet de synergie de plusieurs excipients au sein de la formulation médicamenteuse et même de vérifier l'effet de la soumission à d'autres conditions de stress plus sévère (température 70°C, séjours de trois mois).

INSAT Conclusion et perspectives

2012-2013 69

Par ailleurs, l'emploi de la chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse permettra de mieux comprendre la nature des interactions chimiques mises enjeu et confirmera les observations réalisées par les techniques de caractérisation du solide.

INSAT Références bibliographiques

2012-2013 70

INSAT Références bibliographiques

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Netographie

[@1] http://www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

INSAT Annexes

2012-2013 73

Annexe (1)

Les différentes impuretés des excipients utilisés pour la préparation des mélanges binaires et ses incompatibilités connues [9,11]

Excipients	Impuretés	Incompatibilités
Lactose monohydrate	glucose, aldéhyde, acide formique et acide acétique	- Condensation de ses impuretés, - Pouvoir catalytique des réactions d'hydrolyse sa - Réactivité avec les molécules portant des fonctions amines primaires ou secondaire via le mécanisme de Maillard.
Povidone	formaldéhyde peroxyde et acide formique	- Réaction avec les aminoacides et les peptides - Participation à l'hydrolyse du principe actif - Sensibilite à la lumière.
Mg stéarate	MgO	- Formation d'hydrate, - Catalyse de la dégradation hydrolytique - Complexassion de certaines molécules par le Mg

INSAT Annexes

Acide ascorbique	acide erythorbique et ascorbate de sodium	Incompatible avec : - methenamine, phenylephrine hydrochloride, - maleate de pyrilamine, salicylamide, nitrite de sodium et salicylate sodium. Interfère avec certain dosage colorimétrique en réduisant l'intensité de la coloration produite.
Acide citrique	acide fumarique, acide malique, citrate de sodium et acide tartarique	Incompatible avec : tartrate de potassium, carbonates bicarbonates, acétates, sulfides, nitrates, sucrose ...
Butyl hydroxyanisole	Butyl hydroxytoluène	Agents oxydants

2012-2013 74

INSAT Annexes

Annexe (2)

Analyses des différents excipients utilisés pour la préparation des
mélanges binaires

Flux de chaleur (mW)

-10

-15

-20

-25

-30

-5

0



Lactose monohydraye Acide citrique Mg stéarate BHA

40 60 80 100 120 140 160

Température (°C)

Fig-1 : Caractérisation par calorimétrie différentielle des excipients

2012-2013 75

INSAT Annexes

Intensité

2,5 10⁵

3,5 10⁵

1,5 10⁵

2 10⁵

3 10⁵

5 10⁴

1 10⁵

0



Acide ascorbique Acide citrique BHA

14 16 18 20 22 24 26 28

2? ???

Fig- 2 : Caractérisation par Diffraction des rayons X des excipients

2012-2013 76

INSAT Annexes

BHA Acide ascorbique A c eb acide citrique



Transmission (%)

2012-2013 77

3 5 0 0

3 0 0 0

2 5 0 0

2 0 0 0

1 5 0 0

1 0 0 0

5 0 0

Nombre d'onde (c m - 1₎

Fig-3 : Caractérisation par IR des excipients