Memoire Online - Efficacité après 5 ans d'un projet d'accès à la thérapie antirétrovirale en RDC

Efficacité après 5 ans d'un projet d'accès à la thérapie antirétrovirale en

I. DEDICACE

A mon défunt Père Pierre MBOYO LOANDO et à ma Mère BOMPONGO Marie pout tous les aspects positifs de ma vie.

A ma très Chère Epouse bien aimée Adèle YULA pour les encouragements et tous les sacrifices consentis au cours de cette année de formation.

A mes Enfants bien aimés Clarice BOTULI, Liliane BOMBUSA, Dorcas ELIKI, Pierre MBOYO et Laurianne BOMPONGO pour toutes les privations.

Sentez et voyez combien l'Eternel est bon, heureux l'homme qui cherche en lui son refuge. Craignez l'Eternel vous ses saints, car rien ne manque à ceux qui le craignent (Psaume 34,9-10)

II. REMERCIEMENTS

Au Docteur Lut LYNEN et à sa collaboratrice Anja WEGGHELEIRE pour l'encadrement, les conseils et orientations techniques qui nous ont permis de réaliser ce travail de fin de Maitrise en Santé publique. Merci aussi à Joris MENTEN pour la guidance statistique.

A toute l'équipe Enseignante de l'Institut de Médecine Tropicale (IMT) d'Anvers. Merci pour les enseignements de haute qualité et les échanges qui nous ont permis d'acquérir des compétences spécifiques en contrôle des maladies. Nos remerciements particuliers au Professeur Docteur Marleen BOELAERT, à notre coordinatrice Marjan PIRARD, à Marianne HILGERT et Nadine NUYTS.

A la Direction Générale pour Coopération au Développement (DGCD) pour la bourse d'études qui nous a permis de suivre cette formation au Royaume de Belgique.

A l'organisation humanitaire Médecins Sans Frontières Belgique (MSF-B) qui a mis à notre disposition toutes les données nécessaires pour la réalisation de ce travail. Nos remerciements particuliers au Docteurs Mit PHILIPS, Freya RASSCHAERT et Marcel MANZI.

A tous ceux qui nous aidé d'une manière ou d'une autre au cours de cette année de formation, nous disons un GRAND MERCI.

III. LISTE DES ABREVIATIONS

3TC :	Lamivudine
APD :	Aide publique au développement
ARV :	Antirétroviraux
AZT :	Zidovudine
CHK :	Centre hospitalier de Kabinda
CTA :	Centre de Traitement Ambulatoire
D4T :	Stavudine
DGCD :	Direction Générale pour la Coopération au développement
EFV :	Efavirenz
GSS :	Générale des Services de Santé
HR :	Hazard Ratio
IC :	Intervalle de Confiance
IMC :	Indice de Masse Corporelle
IMT :	Institut de Médecine Tropicale
INRT :	Inhibiteur Nucléotidique de la Reverse Transcriptase
IO :	Infections Opportunistes
IP :	Inhibiteur de la Protéase
IQR :	Intervalle interquartiles
MAP :	Multi country Aids Program
MSF :	Médecins Sans Frontières
NVP :	Nevirapine
OMS :	Organisation Mondiale de la Santé
ONG :	Organisation Non Gouvernementale
ONUSIDA :	Programme commun des nations unies contre le VIH/SIDA
OPALS :	Organisation Panafricaine de Lutte contre le SIDA
PAM :	Programme Alimentaire Mondial
PCR :	Polymerase Chain Reaction
PIB	Produit intérieur brut
PNLS :	Programme National de lutte contre le SIDA
PNMLS :	Programme national multisectoriel de lutte contre le SIDA
PNUD :	Programme des nations unies pour le développement
RDC :	République Démocratique du Congo
SIDA :	Syndrome de l'immunodéficience humaine
TAR :	Traitement Anti Rétroviral
VIH :	Virus de l'immunodéficience humaine

IV. RESUME DU MEMOIRE

INTRODUCTION : La survie des patients sous traitement antirétroviral en Afrique subsaharienne a été suffisamment évaluée à court terme. La probabilité de survie à moyen et long terme constitue une préoccupation de santé publique mais reste encore sous étudiée. Aussi la rétention des patients admis dans les projets et n'ayant pas encore commencé la thérapie antirétrovirale n'est pas suffisamment explorée.

METHODE : Nous avons mené de manière rétrospective une analyse de cohorte de tous les patients admis dans un projet pilote d'accès à la thérapie antirétrovirale en République Démocratique du Congo. Pour le groupe qui avait commencé cette thérapie la période d'étude considérée allait du 22 octobre 2003 au 31 décembre 2008. La période d'étude pour le groupe sans thérapie antirétrovirale allait du 15 février 2002 au 31 décembre 2008. La survie sous thérapie antirétrovirale a été mesurée avec la méthode de Kaplan Meier et la recherche des facteurs de risque par la régression à effet proportionnel de Cox. Une analyse de cohorte a été réalisée pour l'ensemble des patients admis au projet dans le but d'évaluer la capacité globale de rétention.

RESULTATS : La probabilité de survie à 4 ans pour les enfants sous thérapie antirétrovirale était estimée à 88,9% (scénario de base) et à 61% (scénario du pire). Pour les patients adultes cette probabilité à 5 ans était à 78,6%(scénario de base) et à 66% (scénario du pire). La malnutrition (indice de masse corporelle <18,5Kg/m²), la dégradation sévère du système immunitaire (CD4<50 cellules par mm) et le stade avancé de la maladie (Stade OMS III ou IV) ont été identifiés comme les prédicteurs indépendants de la survie chez les adultes. Aucun prédicteur fort n'a été identifié pour la cohorte pédiatrique. En ce qui concerne le groupe sans ARV (enfants et adultes) du projet, 6,2% seulement étaient en suivi régulier à la fin de cette étude.

CONCLUSION : Cette étude montre les résultats satisfaisants de la survie à moyen terme sous traitement antirétroviral dans un contexte à ressources limitées. Par ailleurs les efforts doivent être mise en oeuvre pour suivre efficacement le groupe sans ARV afin d'améliorer le taux de rétention qui est assez médiocre dans cette étude.

LA TABLE DE MATIERES

INTRODUCTION

L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) demeure un problème majeur de santé publique internationale. En 2007, le nombre total des personnes infectées à l'échelle mondiale était estimé à 33 millions (30-36 millions). Les nouvelles infections au cours de cette même année étaient estimées à 2,7 millions (2,2-3,2 millions) et les cas de décès à 2 millions (1,8-2,3 millions). L'Afrique subsaharienne reste la région la plus touchée avec 67% de toutes les infections et 75% de décès (1).

Pour lutter efficacement contre cette mortalité, une intervention médicale basée sur l'évidence scientifique existe depuis 1996. Il s'agit de la thérapie antirétrovirale avec la combinaison d'au moins 3 médicaments ayant la capacité d'empêcher la réplication du VIH et de restaurer les compétences immunitaires. Ce traitement se prend tous les jours, dure toute la vie et nécessite un suivi médical régulier (2). Environ 3 millions de personnes (2,7-3,2 millions) infectées par le VIH suivaient ce traitement dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires en 2007. Dans ces régions, les personnes ayant besoin de ce traitement étaient 9,7 millions (8,7-11 millions) et la couverture en traitement ARV était donc estimée à 31% (27-34%) (3).

L'efficacité opérationnelle de cette thérapie sur la survie à long terme a été démontrée dans les pays à revenus élevés. L'espérance de vie pour un jeune VIH positif de 25 ans qui commence actuellement la thérapie antirétrovirale est de 39 ans (IC95% 35-40 ans) au Danemark. Ce paramètre est de 51 ans pour un jeune VIH négatif du même âge (4;5).

Depuis 1998, cette thérapie antirétrovirale est utilisée en Afrique subsaharienne pour lutter contre la mortalité liée au syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) (6). En 2007, on estimait à 2,1 millions (1,9-2,3 millions) le nombre de patients sous traitement ARV dans cette partie du monde (3). Plusieurs études sur l'efficacité de la thérapie antirétrovirale en Afrique ont relevé des taux satisfaisants de survie à court terme, en dépit d'une mortalité précoce importante favorisée par le recours tardif aux services de prise en charge. Les principaux facteurs de risque étant le stade avancé de la maladie, l'immunodéficience sévère, l'anémie, la malnutrition et la faible adhérence des patients aux programmes thérapeutiques (6-25). Ces premières études à court terme ont confirmé la faisabilité des programmes ARV dans le contexte africain et favorisé une grande mobilisation des ressources. L'un des défis majeurs à présent est la démonstration de cette faisabilité à moyen et long terme car la thérapie rétrovirale contre l'infection VIH/SIDA est un traitement à long terme. Une revue systématique de la littérature réalisée par Rosen et collaborateurs sur 33 études de cohorte dans 13 pays de l'Afrique subsaharienne a montré une faible rétention des patients africains sous traitement ARV à cause de la mortalité et perdus de vue. La prédiction de la rétention dans ces cohortes à deux ans a été estimée à 50% dans le scénario plausible (26). Les problèmes de mortalité et perdus de vue se posent également dans le groupe des patients éligibles mais n'ayant pas encore commencé le traitement antirétroviral (liste d'attente). Ce phénomène est encore sous étudiée dans plusieurs programmes en Afrique qui focalisent leurs système de monitoring sur le groupe des patients sous ARV (27). La rétention des patients apparait désormais comme une priorité pour les programmes de prise en charge de l'infection VIH/SIDA en Afrique subsaharienne. Toute recherche qui essaie de contribuer à mieux comprendre ce phénomène de faible rétention est plus que nécessaire. Ce travail s'inscrit donc dans cette démarche de santé publique.

Notre question de recherche consistait à mesurer l'efficacité d'un projet d'accès à la thérapie antirétrovirale en République Démocratique du Congo. Le volet principal était la mesure de la rétention pour l'ensemble des patients et la survie à 5 ans après initiation de la thérapie antirétrovirale. Le second volet consistait à identifier les principaux prédicteurs de cette survie.

I. OBJECTIFS DE LA THESE

Evaluer l'efficacité d'un projet d'accès au traitement antirétroviral en République Démocratique du Congo sur les aspects de rétention et survie à moyen terme, identifier les principaux prédicteurs de cette survie afin de proposer les mesures correctrices nécessaires.

1. Déterminer la rétention après 5 ans pour l'ensemble des patients admis dans le projet

2. Déterminer la survie après 5 ans pour les enfants et adultes mis sous ARV dans le projet

II. CONTEXTE

La République Démocratique du Congo (RDC) est un pays d'Afrique Centrale. Sa population est actuellement estimée à estimée 60 millions d'habitants. Dotée d'immenses ressources naturelles variées, la RDC figure parmi les trois derniers pays du classement mondial sur la base du produit intérieur brut (PIB) par tête d'habitant (28). L'espérance de vie à la naissance en bonne santé est actuellement estimée à 44 ans pour les hommes, 46 ans pour les femmes et 45 ans pour les deux sexes (29). Les performances du système sanitaire sont faibles et une réforme est en cours pour tenter d'améliorer la situation (30). L'aide publique au développement(APD) et les interventions humanitaires constituent les principales réponses aux problèmes sanitaires de la population. La prévalence de l'infection VIH est actuellement estimée à 1,3% (IC95% : 1,2-1,5) pour la population âgée de 15 à 49 ans. Le ratio d'infection entre les femmes et les hommes est de 1,78. Il s'agit d'un pays avec épidémie VIH généralisée (31). Les premiers cas de SIDA en RDC ont été décrits par Piot et collaborateurs en 1983 à l'hôpital Mama Yemo de Kinshasa (32). Pendant près de vingt ans après les premières notifications, la stratégie nationale de riposte contre l'épidémie était basée essentiellement sur la prévention de nouvelles infections. Les premières recommandations nationales sur la prise en charge de l'infection VIH/SIDA ont été élaborées en 2002 (33). Au cours de la même année, Médecins Sans Frontières lança en collaboration avec le ministère de la santé le premier projet pilote dans la ville de Kinshasa, capitale du pays. C'est ce projet qui a été évalué dans le cadre de ce travail. A cause de son importance, ce projet fait partie des 52 programmes spécialisés du ministère congolais de la santé. Le projet était mise en oeuvre à travers un centre spécialisé pour la prise en charge globale et gratuite de l'infection VIH/SIDA. Le choix du modèle vertical était justifié par les difficultés d'intégration dans les structures sanitaires de Kinshasa. Le modèle choisi était celui d'un centre de traitement ambulatoire (CTA) selon la formule développé par l'Organisation Panafricaine de Lutte contre le SIDA (OPALS) avec la création du premier CTA à Brazzaville en République du Congo en 1994 (34). Ce projet est totalement financé avec des fonds propres MSF et ceux des coopérations belges et japonaises. Toutes les procédures de gestion et de supervision étaient assurées par Médecins sans Frontières Belgique. Le projet a fonctionné avec un support global de Médecins Sans Frontières Belgique avec l'approvisionnement régulier en médicaments, paiement des primes du personnel, réhabilitation des infrastructures, équipements, paiement des frais hospitalisation, formation du staff, gestion des ressources et supervision des activités. Depuis sa mis en place en 2002 jusqu' au premier semestre 2008, le CTA a fonctionné comme un hôpital de jour spécialisé pour la prise en charge globale des personnes vivant avec le VIH. Le modèle inclut un service de dépistage, les consultations médicales de première et deuxième ligne, le laboratoire, les consultations d'observance, la prise en charge nutritionnelle, le suivi psychosocial, l'hospitalisation du jour et la référence pour les soins hospitaliers. A partir du second semestre 2008, le volet hospitalisation de nuit a démarré transformant le CTA en Centre Hospitalier de Kabinda (CHK). De 2002 à 2005, le projet avait fonctionné avec une cohorte ouverte à toute la ville de Kinshasa. Tous les sites de dépistage VIH de la ville de Kinshasa avaient la possibilité de référer les patients vers le projet. A partir de 2006 le projet s'est réorienté vers la prise en charge du noyau familial des anciens patients avec un accès particulier sur la prise en charge pédiatrique. La fermeture de la cohorte était justifiée par la saturation et la disponibilité des offres alternatives des soins dans la ville avec les autres initiatives d'accès à la thérapie antirétrovirale. En effet en 2003 une seconde initiative ARV a démarré dans la ville de Kinshasa grâce à un partenariat entre le ministère de la santé et la firme indienne CIPLA. Les objectifs de ce partenariat étaient de fournir les médicaments antirétroviraux dans le système de santé congolais, former les médecins prescripteurs et fournir les équipements nécessaires pour le suivi biologique. Le coût mensuel des médicaments était de 29 dollars américains et tous les autres services étaient payants. Une troisième initiative va démarrer effectivement en 2005 avec deux financements importants qui vont être accordés à la RDC pour améliorer la couverture ARV par la Banque Mondiale et le Fonds Mondial.(35) Depuis 2007 le volet pédiatrique est appuyé par la Fondation Clinton. La couverture nationale en thérapie antirétrovirale était estimée à 4,2 % en 2007 (36)

III. METHODES

Cette analyse de cohorte était conduite suivant un plan longitudinal et rétrospectif. La période d'étude allait du 15 février 2002 au 31 décembre 2008 pour la première partie de l'analyse sur le profil évolutif de tous les patients après admission. Pour la survie après initiation de la thérapie antirétrovirale, la période considérée allait du 22 octobre 2003 au 31 décembre 2008.

La sélection des sujets pour cette étude rétrospective était réalisée sur base d'une liste des critères. Le sujet éligible devait d'abord disposer d'un dossier médical électronique au projet CTA Kabinda avec un numéro d'identification justifiant son statut de séropositivité VIH. La date d'admission dans le projet devait se situer entre le 15 février 2002 et 31 décembre 2008 inclus. Au moins une visite de consultation était nécessaire après l'ouverture du dossier. Toutes les catégories d'âges étaient prises en considération. Pour les patients ARV, la date d'initiation du traitement devait se situer entre le 22 octobre 2003 et 31 décembre 2008. Les patients adultes sous thérapie antirétrovirale devaient être ARV naïfs et disposer d'au moins 90% des informations à l'initiation sur les 10 variables indépendantes utilisées comme prédicteurs potentiels. Il s'agissait du sexe, l'âge, le niveau d'éducation, le statut matrimonial, l'origine géographique, l'indice de masse corporelle (IMC), le stade clinique OMS, le taux de CD4, le régime de traitement ARV, l'année du début de la thérapie antirétrovirale. Les enfants de moins de 15 ans sous traitement ARV étaient aussi pris en considération dans les analyses. Le statut VIH+ était défini par deux tests rapides positifs. Un patient était considéré comme ARV naïf s'il n'avait jamais commencé la thérapie antirétrovirale avant l'admission dans le projet. Les patients avec antécédents de traitement ARV pendant moins d'un mois étaient également considérés comme ARV naïfs.

Les activités de dépistage étaient organisées selon l'approche « initiation par le client ». La majorité des clients étaient référés par les sites partenaires après une première procédure de dépistage VIH. A cause des problèmes de fiabilité, un contrôle systématique des résultats était réalisé au niveau du projet avant l'admission. Un consentement éclairé et écrit était requis avant de procéder aux analyses de dépistage. Le dépistage VIH était réalisé à l'aide des tests rapides validés par le laboratoire national de référence VIH/SIDA de Kinshasa. L'algorithme prévoyait de commencer, à partir de 12 mois d'âge, avec le test Determine® (Abbott, USA). Au cas où ce premier test était négatif on notifiait au client un résultat négatif. Un premier test positif nécessitait la confirmation par le test Uni-Gold® (Trinity Biotech, Ireland). Le client était notifié comme positif en cas de conformité entre ces deux tests. Sinon on notifiait le client comme indéterminé avec possibilité de refaire le test après six semaines. Les échantillons des cas persistants comme indéterminés étaient envoyés au laboratoire national. Le dépistage VIH des enfants de moins de 12 mois était réalisé par test PCR à ARN au niveau des projets partenaires (projet SARA de l'université Nord Caroline et la Fondation Clinton).

Après un conseil post test positif, le patient était orienté sur le même site à l'unité des consultations médicales pour son premier bilan. Un dossier médical était ouvert avec un code numérique spécifique. Le bilan clinique était orienté vers la recherche des infections opportunistes et la catégorisation du patient selon les stades cliniques OMS. La prophylaxie primaire au Cotrimoxazole était administrée à tous les patients à partir du stade clinique II OMS. La recherche active de la tuberculose était fortement recommandée au cours de cette première visite. Un protocole de prise en charge syndromique des infections opportunistes était en place pour pallier aux difficultés de la prise en charge étiologique. Tous les consultants étaient formés et régulièrement recyclés sur cette stratégie. Les médicaments génériques prescrits par les médecins du centre étaient offerts gratuitement à tous les patients. Le traitement du sarcome de Kaposi par chimiothérapie était également disponible au niveau du projet. Les suspects et cas confirmés de tuberculose étaient orientés vers un centre spécialisé de dépistage et prise en charge de la tuberculose situé à proximité sur le même site.

Au cours des deux premières années du projet, l'initiation de la thérapie était conditionnée par un taux de CD4<200 cellules/mm quelque soit le stade clinique OMS. Les critères d'initiation de la thérapie antirétrovirale ont été revus en 2005 au niveau national. Tous les patients adultes et aux stades IV OMS étaient désormais éligibles pour commencer le traitement. Les patients aux stades III avec CD4 <350 cellules/mm étaient également éligibles, ainsi que ceux aux stades I et II avec CD4< 200 cellules/mm. Les critères d'initiation ARV pour les enfants étaient également conformes au protocole national (33).

La première ligne était une trithérapie constituée de deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase(INRT) et d'un inhibiteur non nucléosidiques de la même enzyme(INNRT). Quatre schémas de première ligne étaient disponibles avec les médicaments génériques. Il s'agissait des associations Stavudine (D4T) + Lamivudine (3TC) + Nevirapine (NVP) ; Zidovudine (AZT) + 3TC + NVP, D4T + 3TC +Efavirenz (EFV) et AZT + 3TC + EFV. L'association AZT+d4T+NVP était recommandée pour les enfants de moins de 3 ans.

Les critères non médicaux étaient très rigides au cours des deux premières années. Le patient devait prouver une bonne adhérence à la prophylaxie Cotrimoxazole, subir une évaluation sociale à domicile et attendre la décision d'un comité de validation qui se réunissait une fois par mois. Les visites de suivi médical étaient mensuelles au cours de la première année et trimestrielles à partir de la deuxième année. Les patients avaient également la possibilité de consulter à tout moment en cas de problème.

Un laboratoire était opérationnel sur place dans le centre avec du personnel qualifié et un équipement de base. La numération CD4 était réalisé à l'aide d'un appareil de type Partec CyFlow® Counter (PARTEC, Germany). Le contrôle CD4 était réalisé tous les six mois. La charge virale n'était pas réalisée au niveau du projet. Les prélèvements sanguins des patients suspects d'échec thérapeutique étaient envoyés au laboratoire national de référence.

Un service social était accessible aux patients tous les jours ouvrables. Deux assistants sociaux travaillaient à plein temps et offraient un service personnalisé d'écoute sociale. Le service fonctionnait principalement en réseau avec les organisations non gouvernementales locales partenaires du projet pour la référence psychosociale.

Le paquet social offert par les partenaires était constitué principalement les cellules d'écoute, l'appui nutritionnel, la scolarisation des enfants, les activités génératrices des revenus et les visites à domicile. Plus de 250 volontaires partenaires étaient formés par le projet pour couvrir les 24 communes de la ville de Kinshasa. Les réunions de concertation et échanges étaient organisées chaque mois avec les responsables des organisations partenaires.

Avant de commencer le traitement ARV, les patients suivaient une session préparatoire sur le traitement et l'importance de l'adhérence. L'initiation du traitement était conditionnée par une évaluation positive des connaissances acquises par le patient. Au cours du traitement les consultations d'observance étaient dispensées par une équipe des conseillers. Les patients avec difficultés d'adhérence étaient référés par les médecins vers les conseillers pour une session plus approfondie. L'observance était mesurée par la régularité aux rendez-vous et le compte des médicaments restants à la dernière consultation par la pharmacie.

Tous les jours ouvrables, une équipe des éducateurs thérapeutiques animaient des sessions dans la salle d'attente. Plusieurs sujets étaient abordés dont l'importance de l'observance au traitement. Les projections vidéo étaient aussi organisées dans la salle d'attente avec des moments d'échanges et de discussion. Le projet avait développé un modèle de support à l'adhérence basé sur le renforcement des capacités des patients stabilisés. Une fois par semaine les patients habitant la même zone géographique se rencontraient pour partager leurs expériences dans les groupes de support.

Le centre offrait principalement une prise en charge ambulatoire et disposait d'un hôpital de jour pour les soins d'urgence. Une ambulance était disponible pour le transport des malades vers les hôpitaux partenaires. Les frais liés à ces hospitalisations étaient totalement payés par le projet. Les formations et stages de perfectionnement étaient organisés pour les prestataires des structures partenaires. Les visites de suivi étaient organisées par une équipe du projet (médecin et assistant social). Les consultations et soins spécialisés (ophtalmologie, cardiologie et autres) recommandées par les médecins généralistes du CTA étaient totalement payés par le projet. Le volet décentralisation des patients ARV stables vers les centres de santé a démarré à la fin de l'année 2004.

Un service nutritionnel était disponible pour la réhabilitation des patients gravement malnutris (Indice de masse corporelle inférieur à 17). L'approvisionnement des vivres était assuré grâce à un partenariat avec le Programme Alimentaire Mondial (PAM) et le paquet des vivres était composé de farine de maïs, biscuits énergétiques, haricots, huile végétale, sucre et sel.

Un système de recherche active était mis en place pour les patients perdus vue sous traitement antirétroviral. Un patient sous ARV était considéré comme perdus de vue à partir de 3 mois au-delà de la date prévue de sa visite au centre. Le système était basé principalement sur la collaboration des volontaires partenaires du projet à partir des listes générées par le logiciel FUCHIA (Epicentre) et croisées avec le registre du service social.

Chaque patient disposait d'une fiche médicale papier pour la collecte des informations. Cette collecte était assurée par les médecins et infirmiers pendant les consultations médicales. Les fiches étaient ensuite transférées vers une unité de saisie sur le logiciel FUCHIA (Epicentre).Deux personnes formées s'occupaient spécialement de cette base de données électroniques. La saisie des données par simple entrée sur le logiciel se faisait de manière anonyme et l'accès était protégé par un code secret. Chaque patient était identifié par un code numérique. Un système de contrôle de qualité (interne et externe) était en place pour détecter et corriger les erreurs. Un système interne au programme informatique (logiciel R) permettait de générer la liste automatique des erreurs. Le contrôle externe était assuré par les responsables du projet.

La première analyse descriptive avait porté sur le profil évolutif de tous les patients du projet après admission. Les patients étaient catégorisés en 4 groupes incluant les décédés, perdus de vue, les transférés et les suivis réguliers. Le groupe de décès englobait l'ensemble des patients admis dans le projet pendant la période de l'étude et décédés quelque soit la cause. Les perdus de vue étaient des admis du projet dont on avait plus d'information 3 mois au-delà de la date prévue de leur prochain rendez-vous pour les patients sous ARV. Ce délai était de 6 mois pour les patients qui n'étaient pas encore sous thérapie antirétrovirale. Les transférés étaient des patients référés vers une autre structure pour continuer la prise en charge. Les suivis réguliers étaient des patients qui étaient en vie et continuaient à suivre le traitement dans le projet. Le résumé statistique de chaque groupe était assuré par les proportions.

La seconde analyse avait permis de décrire les caractéristiques cliniques, socioéconomiques et biologiques des patients à l'admission pour le groupe sans ARV et au début du traitement antirétroviral. Les 10 variables indépendantes pour les adultes étaient l'âge (=35 ans et > 35 ans), le sexe, l'état-civil en 3 catégories (célibataire, mariés et autres), le niveau d'éducation en 4 catégories (analphabète, primaire, secondaire et supérieure), l'origine géographique (<5km et >5 km), l'indice de masse corporelle (<18,5 kg/m² et = 18,5 kg/m²), le stade clinique OMS(I&II et III&IV), le taux de CD4 en 3 catégories (=50 cellules/mm, >50 cellules/mm et données non renseignées), le type de traitement ARV à l'initiation en 3 catégories (INRT+NVP, INRT+EFV et REGIME IP) et l'année du début de la thérapie antirétrovirale(2003-2006 et 2007-2008). Les 6 variables indépendantes pour la cohorte pédiatriques étaient l'âge (<5 ans et = 5ans), le sexe, l'origine géographique, le stade clinique OMS, le type de traitement et l'année du début. Les médianes avec leurs intervalles interquartiles (IQR) ont été utilisées pour résumer les variables quantitatives. Les variables qualitatives étaient résumées avec les proportions.

Le début de l'observation de la survie pour les adultes était fixé au 22 octobre 2003 et la fin au 31 décembre 2008. Pour la cohorte pédiatrique la période d'observation avait débuté le 22 septembre 2004. La variable d'intérêt primaire était le délai jusqu'à la survenue du décès (toutes causes). Le temps d'observation des patients décédés était clôturé à la date de la mort. Les perdus de vue étaient censurés à droite et à la date de leurs dernières visites au projet. Les suivi réguliers et les transférés étaient également censurés à droite et à la date de leurs dernières visites. Il s'agissait de l'hypothèse la plus plausible pour ce projet (scénario de base). Par ailleurs une analyse de sensibilité a été réalisée avec l'hypothèse selon laquelle les perdus de vue seraient décédés juste après leurs dernières visites (scénario du pire). L'analyse de survie a été réalisée à l'aide des courbes de Kaplan Meier. Le test statistique de Log-Rank a été utilisé pour comparer les sous groupes et le test était considéré comme significatif au dessous du seuil de 0,05.

La recherche des facteurs de prédiction de la survie sous ARV a été assurée à l'aide de la régression de COX. L'objectif de l'analyse était la prédiction de la survenue du décès en fonction des variables indépendantes signalées plus haut. Les critères utilisés étaient la précision et la parcimonie. Toutes les variables avaient la même valeur dans le processus de modélisation. Une première sélection des variables a été réalisée à l'aide de la valeur p du test du rapport de vraisemblance. Les variables avec une valeur p inférieur à 0,10 étaient retenues pour la modélisation. Une seconde sélection basée sur le gain de précision par le même test a permis de construire un modèle final. Le seuil de signification pour l'intégration dans le modèle final était de 0,05. La force d'association entre une variable indépendante et l'événement était mesurée par le test de Wald et le hazard ratio. Un hazard ratio égal à 1 signifiait une absence d'association dans les limites de cette étude. L'analyse des données était réalisée à l'aide du logiciel STATA 10 (STATA Corp., Collège Station, Texas, USA).

IV. RESULTATS

Du 15 février 2002 au 31 décembre 2008, 6453 personnes vivant avec le VIH étaient admises pour prise en charge au CTA Kabinda. Parmi elles, 3041 avaient commencé la thérapie antirétrovirale entre le 22 octobre 2003 et le 31 décembre 2008. Nous avions exclut dans ce groupe 12 patients pour données manquantes sur l'IMC. L'étude a donc porté sur 3029 patients pour le groupe ARV et 3412 patients pour le groupe sans ARV.

Le groupe sans ARV était constitué de 3412 patients dont 149 enfants de moins de 15 ans. Ce groupe regroupait les patients qui n'avaient jamais commencé la thérapie antirétrovirale pendant la durée de l'étude. Le ratio femme sur homme était de 1,9. A l'admission 2649(78%) étaient aux stades III ou IV de l'OMS. Au niveau nutritionnel 1818 (53,2%) avaient un indice de masse corporelle inférieure à 18,5 kg/m². Sur 1910 patients qui disposaient des données sur le taux CD4 à l'admission, 1048 avaient un taux inférieur à 200 cellules /mm.

Le groupe ARV était constitué de 3029 patients dont 128 enfants de moins de 15 ans. A l'initiation de la thérapie antirétrovirale, la médiane d'âge pour la cohorte pédiatrique était de 7 ans (IQR : 4-10 ans) et 79,7% étaient aux stades cliniques III ou IV de l'OMS. Pour la cohorte adulte 2226(76,7%) étaient aux stades III ou IV à l'admission au niveau du projet. Les caractéristiques des patients adultes à l'initiation ARV sont résumées au Tableau 1. L'âge médian était de 39 ans (IQR : 33-46). La médiane CD4 était estimée à 123 cellules/mm (IQR : 48-193) pour 48% des patients qui disposaient de cette information. Les inclusions dans le projet ont diminué à partir de 2006 suite à la fermeture de la cohorte pour les nouveaux patients n'appartenant pas aux noyaux familiaux des anciens patients du projet.

L'évolution des patients de chaque groupe est décrite en détails sur la figure I. Pour l'ensemble des 6441 patients inclus dans cette étude, nous avions noté 805 décès (12,5%), 425 transferts (6,6%), 3126 perdus de vue (48,5%) et 2085 en suivi régulier (32,4%). Le taux global de rétention du projet a été estimé à 39% (suivis réguliers et transférés).

Nous avons analysé d'abord la survie pour la cohorte adule. La probabilité de survie pour les adultes était estimée à 89% (IC95% : 87-90) à 6 mois, 85% (IC95% : 84-87) à un an, 82% (IC 95% : 81-84) à deux ans, 80% (IC95% : 79-82) à trois ans, 79% (IC95% : 77-80) à quatre ans et 78% (IC95% : 76-80) à cinq ans avec le scénario de base (Figure II). Avec le scénario du pire, la probabilité de survie pour les adultes était de 80% (IC95% : 78-81) à un an, 73%(IC95% : 72-75) à deux ans et 66% (IC95% : 64-69) après cinq ans de suivi (voir figure III).

La même analyse a été faite pour la cohorte pédiatrique. Dans ce groupe cette probabilité était estimée à 96% (IC95% : 91-98) à 6 mois, 95% (IC95% : 90-98) à un an, 94% (IC95% : 88-97) à deux ans et à 88% (95%IC : 69-96) à quatre ans. La survie des enfants était considérée comme significativement différente de celle des adultes dans le scénario qui ne considérait comme évènement que les décès (Figure II). Avec le scénario du pire (perdus de vue considérés comme décédés après la dernière visite), la probabilité de survie était de 94% (IC95% 88-97) à six mois, 91% (IC 85-95) à une année, 89% (IC95% 82-93) à deux ans et 61%(IC95% 27-83) après 4 ans de suivi dans le projet. La différence entre les adultes et les adultes n'a pas été observée dans ce scenario (Figure III).

La recherche des prédicteurs de la survie sous ARV a été réalisée par la régression de Cox. Au niveau de la cohorte adulte, la première sélection des variables basée sur le test de rapport de vraisemblance avait permis de retenir 6 variables ayant une valeur p inférieur à 0,10. Il s'agissait par ordre de puissance de l'indice de masse corporelle (IMC), le taux des CD4, le stade clinique OMS, l'année de début du traitement, l'état civil et le régime de traitement. La deuxième sélection a été faite avec le même test en se basant sur le gain de précision avec un seuil de signification de 0,05. Ce qui avait aboutit à la construction d'un modèle final composé de 3 variables, IMC, CD4 et stade OMS (Tableau 2), en fonction des critères de précision et de parcimonie. Avec le scénario pire, la régression de COX a permis de construire un modèle final avec l'indice de masse corporelle, le taux de CD4 et le sexe. Les patients malnutris avec un IMC inférieur à 18,5 deux fois plus de risque (HR 2,3 IC95% : 1,9-2,6) de mourir par rapport à ceux qui avait un bon statut nutritionnel. Les hommes avaient un risque de décès 1,3 fois plus élevé par rapport aux femmes. Les patients avec CD4 inférieur à 50 cellules/mm avaient un risque double de mourir par rapport aux autres.

Une procédure identique a été utilisée pour la cohorte pédiatrique avec les variables âge (<5 ans et = 5ans), le sexe, l'origine géographique, le stade clinique OMS, le type de traitement et l'année du début. Aucun prédicteur n'a été identifié dans les deux scénarios.

Figure II. Courbes de Kaplan- Meier pour l'estimation de la survie par rapport à l'âge des patients enfants et adultes (événement=décès)

Figure III. Courbes de Kaplan- Meier pour l'estimation de la survie par rapport à l'âge des patients (événement : décès et perdus de vue).

Tableau 1. Caractéristiques des patients adultes à l'initiation de la thérapie antirétrovirale (n=2901)

Variable	Catégorie	N	%
Sexe	Féminin	2115	73
	Masculin	786	27
Age	= 35 ans	1030	36
	> 35 ans	1871	64
Etat civil	Célibataire	685	24
	Marié(e)	974	33
	Autres	1240	42,7
	Non renseigné	2	<0,1
Origine	< 5 km	631	22
	= 5km	2270	78
Education	Aucune	109	4
	Primaire	435	15
	Secondaire	1994	68,7
	Supérieur	347	12
	Non renseigné	16	<1
IMC	< 18,5 kg/m²	1101	38
	= 18,5 kg/m²	1800	62
Stade OMS	Stades I ou II	216	7
	Stade III ou IV	2685	93
CD4	= 50 cellules/mm	370	13
	> 50 cellules/mm	1020	35
	Non renseigné	1511	52
Traitement	INRT + NVP	2743	94,5
	INRT + EFV	155	5,3
	Régime IP	3	<1
Année	2003- 2006	2630	91
	2007-2008	271	9

Tableau 2. Prédicteurs de la survie après initiation de la thérapie antirétrovirale pour les patients adultes (événement = décès)

Variable	Catégorie	HR (95%IC)	p-value	HR ajusté (95%IC)	p- value
Sexe	Féminin	1		_____
	Masculin	1,11(0,92-1,35)	0,253	_____
Age	= 35 ans	1		_____
	> 35 ans	0,97(0,81-1,16)	0,762	_____
Etat civil	Célibataire	1		_____
	Marié(e)	0,75(0,59-0,95)	0,020	_____
	Autres	0,91(0,73-1,13)	0,413	_____
Origine	< 5 km	1		_____
	= 5km	1,08(0,87-1,34)	0,444	_____
Education	Aucun	1		_____
	Primaire	0,86(0,53-1,40)	0,561	_____
	Secondaire	0,93(0,59-1,44)	0,749	_____
	Supérieur	0,71(0,42-1,19)	0,198	_____
IMC :	< 18,5 kg/m²	3,13(2,61-3,74)	<0,001	2,72(2,26-3,27)	<0,001
	= 18,5 kg/m²	1		1
Stade OMS	Stades I ou II	1		1
	Stade III ou IV	3,11(1,79-5,40)	<0,001	2,32(1,33-4,04)	0,003
CD4:	= 50 cellules/mm	3,18(2,47-4,09)	<0,001	2,35(1,80-3,03)	<0,001
	> 50 cellules/mm	1		1
	Non renseigné	1,39(1,12-1,72)		1,34(1,08-1,66)	0,007
Traitement	INRT + NVP	1		_____
	INRT + EFV	1,27(0,80-1,83)	0,180	_____
Année	2003- 2006	2,24(1,40-3,59)	0,001	_____
	2007-2008	1		_____

V. DISCUSSION

Les résultats de cette étude montrent d'abord que le recours aux soins a été tardif pour la majorité des patients admis dans ce projet. Selon nous quatre facteurs importants expliquent cette situation dans le contexte de Kinshasa. En effet ce projet a démarré 20 ans après la notification du premier cas SIDA dans cette ville en 1983. La masse des patients au stade SIDA était déjà importante et le premier projet ARV de la ville ne pouvait que faire face à cette triste réalité. Ensuite le modèle de dépistage préconisé par la politique nationale VIH repose principalement sur l'initiative du client. Dans un contexte de forte stigmatisation et faible sensibilisation au dépistage VIH, les personnes hésitent longtemps avant de prendre cette initiative. Enfin les patients admis dans le projet étaient en grande partie pré sélectionnés après un dépistage VIH+ au niveau de 130 sites partenaires avant la référence vers le projet.

Il apparait aussi dans cette étude une faible rétention (6,2%) chez les patients qui n'ont pas encore commencé le traitement antirétroviral avant. Le modèle d'organisation des soins mis en place au début du projet pour gérer cette problématique du recours tardif n'a pas fonctionné comme il fallait, principalement à cause du manque d'expérience des acteurs pendant la phase de démarrage des activités. En effet les patients en situation critique étaient référés en dehors du projet, vers certains hôpitaux de ville avec un personnel insuffisamment préparé à la gestion des infections opportunistes sévères. Le plateau technique de ces structures était très limité pour le diagnostic et traitement des infections des stades III et IV de l'OMS. Aussi les références n'étaient pas toujours acceptées dans les hôpitaux à cause des capacités limitées en termes de nombre de lits disponibles et de la surmortalité précoce des patients référés. L'inefficacité du dispositif a été préjudiciable pour beaucoup de patients qui sont décédés avant de commencer le traitement antirétroviral. Le projet a principalement fonctionné avec un modèle ambulatoire pour la prise en charge des patients en situation critique. Un autre facteur était la longue procédure de préparation avant de commencer la thérapie antirétrovirale pendant les deux premières années du projet. Le patient éligible au TAR devait d'abord prouver une bonne adhérence à la prophylaxie primaire au Cotrimoxazole, subir une évaluation socio-économique à domicile et attendre l'avis d'un comité de validation qui se réunissait une fois par mois. Toute la procédure de préparation durait en moyenne 4 à 6 mois. Enfin le système de monitoring était basé essentiellement sur les patients sous ARV avec le logiciel FUCHIA.

La rétention des patients dans le groupe sous thérapie antirétrovirale est satisfaisante mais pas meilleure. La tendance décrite par Rosen en Afrique subsaharienne pour ce groupe est de 50% (scénario plausible) après deux ans (26). Notre étude a trouvé une rétention de 69,5% après 4 ans pour la cohorte pédiatrique et 62% après 5 ans pour la cohorte adulte (suivi réguliers uniquement). Ces résultats pourraient s'expliquer par la gratuité totale des soins, l'octroi des frais de transport et un système efficace de recherche active des patients sous ARV à travers un réseau des agents communautaires.

La probabilité de survie pour les enfants était estimée à 96% à 6 mois, 95% à un an, 94% à deux ans et à 88% à quatre ans. Avec le scénario pire la probabilité de survie était de 94% à six mois, 91% à une année, 89% à deux ans et 61% après 4 ans de suivi. Pour la discussion des résultats de survie, les études comparables étaient celles réalisées par Médecins sans Frontières dans les contextes similaires. Aucune étude publiée par MSF ne donne les résultats sur un suivi au-delà de 3 ans. Une étude multicentrique réalisée par MSF dans 16 projets (20) sur les enfants sous ARV (âge <13 ans) a mesuré la probabilité de survie à un an de 95% avec décès comme évènement et 87% pour le scénario du pire. Une autre étude pédiatrique réalisée par MSF au Cambodge par Janssens et collaborateurs a trouvé une probabilité de survie de 91% après deux ans dans le scénario pire (37). Au Rwanda, Griensven a trouvé une probabilité de survie de 92,7% à trois ans en scénario pire(23). Comparé à d'autres cohortes pédiatriques nous avons jugé que les résultats initiaux sont comparables et que la prise en charge est satisfaisante dans ce projet. Ce résultat s'explique par la collaboration du projet avec une structure spécialisée en prise en charge du SIDA pédiatrique à Kinshasa et appuyée par la Croix rouge Belgique. Par ailleurs nous sommes concernés par la chute de probabilité de survie après la deuxième année. Bien qu'il s'agisse d'un petit nombre d'enfants et les IC95% sont larges, une analyse approfondie s'avère indispensable.

La probabilité de survie pour les adultes était estimée à 85% à un an, 82% à deux ans, 80% à trois ans et 78% à cinq ans. Avec le scénario pire, la probabilité de survie pour les adultes était de 73% à 2 ans et 66% à 5 ans. En effet en Afrique du sud, Coetzee et collaborateurs (13) ont mesuré la survie sous ARV chez les adultes à 86,3% à deux ans dans le scénario pire. Au Malawi, Zachariah et collaborateurs (25) ont trouvé une survie de 85% après deux ans. Une autre étude MSF réalisée au Cambodge par Ferradini et autres (15) a trouvé cette probabilité de survie à 85%. Nous avons jugé acceptables les performances de ce projet sur base de la survie après initiation de la thérapie antirétrovirale. De nouveau très peu des données sont publiées au-delà de deux ans.

Par ailleurs une récente étude multicentrique réalisée par la firme HEINEKEN a trouvé une probabilité de survie de 89% après 4 ans de thérapie antirétrovirale pour les patients adultes (scénario pire). La cohorte était constituée des employés de la firme et leurs membres de famille (12). La probabilité de survie à 5 ans a été estimée au Botswana à 79% (11) et au Cameroun à 40% (21), au Sénégal à 75,4% (6).

Ces résultats satisfaisants dans une grande cohorte ARV ont été obtenus par Médecins sans Frontières à Kinshasa grâce à une politique de gratuité totale des soins, approvisionnement régulier en médicaments et matériels de qualité, un programme efficace de formation du personnel, un système de motivation du personnel et un monitoring individualisé grâce au logiciel FUCHIA.

Le modèle final sur les prédicateurs de la survie dans notre étude était constitué de l'indice de masse corporelle, le taux de CD4 et le stade clinique OMS. Ce qui reflète le recours tardif aux soins. Les résultats similaires ont été observés dans d'autres études africaines (21;21;25;25;38). Un problème rencontré dans la modélisation était le nombre important des données manquantes sur le taux de CD4. Nous avions crée une catégorie spécifique pour tester une éventuelle association avec le décès. Cette catégorie est apparue comme significative dans le modèle final. Nous pensons que cela s'explique par le fait que cette catégorie regroupe en majorité les patients stades III ou IV qui auraient commencé les ARV sans bilan CD4. Nous sommes également conscients de l'effet des oublis de saisie et des périodes où l'appareil PARTEC était en panne.

Les données utilisées pour cette étude ont été collectées en routine sans toute la rigueur scientifique requise. Par ailleurs la collecte était assurée par des médecins et infirmiers formés, et saisies sur support informatique par un personnel spécialisé. Nous n'avons pas inclut certains prédicteurs possibles dans l'étude par manque des données. Il s'agit par exemple du taux d'hémoglobine et du niveau d'adhérence au traitement antirétroviral.

En conclusion

Cette étude montre qu'il est possible de garantir aux patients sous ARV une survie à moyen terme dans un contexte à ressources limitées. La rétention dans le groupe sans ARV est médiocre et nécessite d'autres études plus approfondies pour vérifier les hypothèses explicatives évoquées dans cette étude.

RECOMMANDATIONS

1. Réviser la politique nationale sur le dépistage de l'infection VIH par la promotion du modèle de conseils et dépistage à l'initiative du prestataire des soins. Le dépistage VIH devrait être proposé à toute personne fréquentant les services de santé pour n'importe quelle raison (39;40).

2. Mettre en place un système de dépistage VIH sur sang capillaire, réalisable en dehors d'un laboratoire par un personnel polyvalent. Le laboratoire devra garder le rôle de supervision, formation, contrôle de qualité et gestion des résultats indéterminés.

3. Améliorer le logiciel FUCHIA en intégrant le suivi des patients non ARV dans le rapport mensuel de la cohorte avec des informations sur les décès, perdus de vue, transférés et suivi réguliers. Ce qui permettra au projet d'assurer un monitoring efficace pour l'ensemble des patients.

4. Le projet vient de commencer avec une unité d'hospitalisation permanente. Cette initiative n'est pas justifiée si la cohorte reste fermée pour les nouveaux patients en dehors des membres de famille anciens patients. Nous proposons la réouverture de la cohorte aux nouveaux patients et le renforcement de la décentralisation des anciens patients stables pour permettre au projet de jouer efficacement un rôle de structure de référence VIH.

5. Mettre en place un système d'audit des décès hospitaliers et autopsie verbale pour les décès communautaires afin de mieux comprendre les causes directes des décès.

ATTRIBUTION DU MEMOIRE

Ce travail est le résultat d'une étude que nous avons planifié et réalisé au cours de cette année de formation à l'Institut de Médecine tropicale, en utilisant les données collectées et stockées en routine dans un projet VIH/SIDA en République Démocratique du Congo.

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